Nat Cell Biol 假说 | 一序列，多命运：RNA 的“结构记忆”可能会遗传？

2017 年， Richard Young 、 Phillip Sharp 等人在Cell杂志提出 “ 相分离调控转录模型 ”【1】。尽管当时缺乏直接实验验证，但这一模型以其缜密的逻辑与跨学科整合力，首次勾画出液 - 液相分离在转录调控中的潜在角色。这一假说迅速点燃了相分离研究热潮，推动了大量实验验证与理论拓展，深刻改变了我们对细胞内无膜细胞器（ membrane-less organelles ）功能机制的理解。

如今，这种 “ 思想先行 ” 的传统似乎正在被重新点燃。 2025年8月20 日，犹他大学医学院的Qi Chen团队与内华达大学医学院的Tong Zhou，在Nature Cell Biology以Comment形式发表了一篇 概念性假说A model for propagation of RNA structural memory through biomolecular condensates【2】，提出RNA的三维结构也可能具备“记忆”功能。这种“RNA结构记忆”不仅可在细胞中被稳定“锁定”，还可能通过液-液相分离形成的大分子凝聚体（biomolecular condensates），以类似朊病毒（prion-like）的方式催化自身结构的复制，从而在细胞乃至代际间传播，在不影响DNA序列的情况下影响生物性状。

该模型为理解环境应激引发的跨代表型遗传提供了新的思路，也可能为癌症与神经退行性疾病中 RNA– 蛋白异常聚集现象提供新的理论支点。

作为一篇理论假说， 文章构建并系统论述了一个以 “RNA 结构而非序列 ” 为核心的信息传播框架 。 文章并未包含实验数据 ，该模型的普适性与生物学意义有待未来研究验证。

One sequence, many destinies

一序列，多命运

该假说的核心思想如下：

1. RNA 结构记忆的形成与锁定

在应激条件（如热激、营养缺乏）下， RNA 可 能 从默认折叠 构象 转为 新的稳定构象 ；若该 构象 被 RNA 结合蛋白（ RBPs ）稳定， 则 可能被 “ 锁定 ” ，形成 一种 RNA结构记忆 。 该过程类似 Waddington 的表观遗传景观（ epigenetic landscape ）中细胞命运的 “ 谷地 ” ：不同的R NA 折叠构象对应不同的能量谷地（图1），并可能与细胞层面的应激表型相关联。

图1 RNA的结构转变及能量谷地

2. RNA 构象催化与凝聚体作用

作者提出， 应激 形成 的 某些 RNA 结构 可具 备构象催化 （c onformational catalysis ） 功能 ：即 引导序列相同的新合成 RNA 折叠为与其一致的 构象 ，从而实现 该R NA 构象 的自我复制与传播。

然而， 在细胞 内 ， 单个裸露 RNA 易受非特异性配对或其他结合分子的干扰，难以单独维持其催化构象。 为此， 模型强调 RBP 与生物大分子凝聚体（ biomolecular condensates ，以下简称 “ 凝聚体 ” ）的协同支持： RBP 通过结合R NA 稳定其催化构象，而凝聚体通过局部分子拥挤效应 增加 R NA-RNA接触机会 、并通过局部离子与小分子，降低R NA 构象转换的能量壁垒（图2）。这种局部微环境相当于一个 “ 微型反应室 ” ，有利于R NA 构象催化 的发生。

图2： 具有结构催化活性的RNA在RBPs和凝聚体环境中实行对新合成的RNA实现结构复制

3. 跨代传播与退出机制

新生的 RNA 在凝聚体内被诱导 折叠为具有催化 功能的构 象后 ， 可与 RBP 结合，促进新一轮凝聚体的组装。这些凝聚体在细胞分裂期间若被子细胞继承，便可将R NA 构象记忆传递给子代细胞（并进一步复制），使其在未直接暴露于原始应激的情况下仍表现出相关表型（图3）。

图3. RNA结构记忆在细胞内和跨代传播

该 模型 还 提出两种退出机制 以解释记忆的衰减 ：

• 主动消退 ： 当环境恢复常态，凝聚体被解体或关键 RBP 水平 / 状态改变，原有构象失去稳定支持并重新折叠（图4a）

• 被动消退（选择性淘汰） ： 维持应激构象的细胞在无应激环境下通常生长较慢，随着世代更替，这类细胞会被更适合常态的细胞群体所竞争性替代（图4b）

这两种机制可共同解释为何不依赖 D NA 序列突变的 表型记忆能跨代传递却往往又会随时间逐步消退。

图4， RNA结构记忆的两种可能的退出机制

4 . 模型外延：从表观遗传到癌症和神经退行性疾病

作者推测，精子中携带的 tsRNA 等非编码 RNA 若参与胚胎核仁的 RNP 动力学，可能影响 rRNA 的加工 / 构象与核糖体组装，从而偏向性地调控特定 mRNA 的翻译。这一链式效应可视为连接环境暴露与后代代谢表型的一种潜在机制。

另一方面，在动物个体发育早期，若 RNA 结构记忆在胚胎阶段建立并通过细胞分裂被继承，理论上会在个体内部形成细胞谱系间的差异（即嵌合现象），使某些组织在生理或病理状态下表现出更高的易感性。

同样， RNA 结构记忆模型也为重新审视癌症与神经退行性疾病中常见的 RNA– 蛋白异常聚集现象提供了新的视角：这些现象过去多被归因于异常折叠的蛋白（如 amyloid ），但相关 RNA 也许在其中发挥了更为核心的作用。

后序 | 在数据为王的时代， “ 思想 ” 还值得发表吗？

NCB 假说提到的 “ 表观遗传景观 ” （ epigenetic landscape ）概念，源自 20 世纪中叶理论生物学家 Conrad Hal Waddington （ 1905–1975 ）。他不仅首创性地提出了这一形象比喻，用 canalization 描述发育过程中细胞命运的分化轨迹，还试图将发育生物学、遗传学与进化论纳入统一的理论体系加以理解。

Waddington 提出的理论框架和思想至今仍深刻影响着发育生物学、表观遗传学与理论生物学，成为这些学科不可或缺的理论基石。他被后人称为 “ 最后一位文艺复兴式的生物学家 ” （ Nat Rev Genet 2002 ）【3】：这不仅因为他涉猎广泛，更因他始终坚持以跨学科整合为路径，追求对生命系统的整体性与理论性理解。

在一个由新技术驱动、高通量数据与精密实验主导的今天，你认为基于逻辑推演的理论假说，仍能破茧成蝶，引领科学的未来吗？欢迎留言讨论。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01736-4

制版人： 十一

参考文献

1. Hnisz, D., Shrinivas, K., Young, R.A., Chakraborty, A.K. & Sharp, P.A. A Phase Separation Model for Transcriptional Control. Cell 169, 13-23 (2017).

2. Cai C, Yu J, Zhang X, Zhou T, Chen Q. A model for propagation of RNA structural memory through biomolecular condensates. Nature Cell Biology (2025) https://doi.org/10.1038/s41556-025-01736-4

3. Slack, J.M. Conrad Hal Waddington: the last Renaissance biologist? Nature Reviews Genetics 3, 889-895 (2002).

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