Nat Genet | 王思远团队发表首个癌症单细胞三维基因组图集

在人体细胞中，两米长的 DNA 经过三维折叠被包裹在直径约 10  m 的细胞核中。 DNA 的三维折叠对维持细胞的功能至关重要，并在衰老和疾病中会发生显著的变化。在癌症中， 癌细胞的细胞核大小、形状和染色质形态经常发生明显变化。这些特征长期以来被用于诊断癌症并判断肿瘤分级。随着 Hi-C 等三维基因组测序技术的普及， 人们发现癌症中广泛存在三维基因组结构的改变。然而，测序技术往往需要将大量细胞的三维基因组取平均，并根据空间上邻近位点的 接触频率 来间接推断染色质三维结构。单个细胞中真实三维基因组结构在癌变过程中的原位变化及其对癌细胞的调控仍然有待探索。

2025 年 8 月 18 日，耶鲁大学遗传系王思远团队的刘苗博士等在Nature Genetics上在线发表了文章Tracing the evolution of single-cell 3D genomes in Kras-driven cancers，利用基于成像的三维基因组研究的方法——“染色质描绘”（chromatin tracing）首次直接在组织原位单细胞层面观测三维基因组的折叠方式，构建了由原癌基因Kras驱动的小鼠肺腺癌（LUAD）和胰腺导管腺癌（PDAC）的从正常到癌前病变再到癌症浸润期的三维基因组图谱。这项研究不仅揭示了癌症进展中三维基因组非单调、阶段特异性的变化，还为癌症的诊断、预后和治疗靶点预测提供了全新的视角和强大的工具（图一）。

图 一 ：论文图片摘要

三维基因组的动态演变：癌症三维基因组瓶颈

研究团队详细分析了肺腺癌进展过程中三维基因组的结构特征，包括染色质致密度、异质性、相互作用以及 A/B 区室化等。他们观察到一种出人意料的非单调变化模式 ：

1. 早期 “ 致密与收敛 ” 的瓶颈阶段 ：从正常的肺泡 II 型 （AT2） 细胞向癌前腺瘤 （adenoma） 细胞转变时，染色质的整体致密度会显著增加，而细胞间的三维基因组异质性则显著降低。这种现象在胰腺导管腺癌的进展早期也得到了印证，研究人员将其形象地描述为癌症发展中的 “ 三维基因组瓶颈 ” 。 这一结果暗示这可能是一个决定肿瘤命运的关键结构性关卡。此外，癌前腺瘤细胞还表现出更强的 A-B 区室化极化和更少的长程相互作用 。

2. 后期 “ 恢复与分化 ” 的阶段 ： 当腺瘤进一步进展为浸润性肺腺癌 （LUAD） 时，染色质致密度和异质性呈恢复趋势。然而，这种恢复并非简单的回归到正常 AT2 细胞的状态，而是呈现出许多基因组位点特异性的差异，这可能赋予了 LUAD 细胞在癌症进展中的选择性优势。

这些发现描绘了癌症进展过程中三维基因组系统性、非单调且阶段特异性的演变路径，提示三维基因组的改变可能对肿瘤的发生发展产生贡献。

单细胞三维基因组：潜在的诊断、预后工具

本文开发了一个 “Trace2State” 流程，利用单细胞 A/B 区室 （scA/B） 评分作为输入变量，对单细胞三维基因组构象数据进行降维处理。结果显示， AT2 细胞与 LUAD 细胞的三维基因组构象在降维图中显著分离，而 Adenoma 细胞则介于两者之间，与疾病进展路径相吻合 。

更令人兴奋的是，基于 scA/B 训练的机器学习模型能够以高达 90% 的整体准确率对不同的癌症细胞状态进行分类。在胰腺癌的细胞状态分类中也获得了相似的结果。这充分证明了单细胞三维基因组图谱在区分肿瘤发生过程中不同癌细胞状态的强大潜力，使其成为潜在的诊断、预后工具 。

三维基因组揭示肺腺癌预后和治疗全新靶点基因

本文还开发了 “Trace2Biomarker” 分析流程，以识别在肺腺癌进展中与三维基因组变化密切相关的基因。他们将同时表现出 scA/B 评分增加（三维基因组区室改变）和基因表达增加的基因定义为 “ 候选进展驱动基因 ” （CPDs） 。 他们发现：

1. 癌症三维基因组区室化新功能 ： CPD 基因在 LUAD 细胞中表现出显著更高的表达同质性，这表明染色质区室变化可能导致了更稳定的基因表达调控。

2. 更精准的预后预测 ： 在癌症基因组图谱 （TCGA） 的肺腺癌患者队列中， CPD 基因表达特征与患者的预后显著相关，与 CPD 表达 特征最相关的患者生存期明显更短。

3. 全新治疗靶点 ：在癌症药物依赖性图谱中， LUAD 细胞系对 CPD 基因表现出更高的依赖性。通过对 18 个 CPD 基因进行 RNAi 筛选，他们发现敲低其中 16 个基因 （89%） 可显著降低两种小鼠肺腺癌细胞系的存活率，其中包括 5 个基因此前未被认为是肺癌靶点。这有力地证明了结合三维基因组结构和基因表达数据，能够比单纯依靠基因表达数据更有效地增强癌症预后和靶点发现能力 。

Rnf2 的非典型功能与三维基因组调 控

为了探索癌症三维基因组的潜在调控因子，本文还开发了 “Trace2Regulator” 流程。通过分析转录因子和染色质调节因子在关键区域的富集情况， Rnf2 （ PRC1 的主要组成部分）浮出水面，成为一个重要的候选癌症三维基因组调控因子 。

传统的观念认为， PRC1 主要通过催化组蛋白 H2A 单泛素化 （H2AK119ub） 来抑制基因转录。然而，这项研究发现， Rnf2 在转录活跃的 A 区室中表现出更高的结合密度，并且其对三维基因组重组的调控作用独立于其泛素连接酶活性。通过 Rnf2 敲低和快速降解实验，研究人员证实了 Rnf2 在 LUAD 细胞中很可能直接参与三维基因组的调控，且这种功能并非通过其典型的泛素连接酶活性实现 。

总之，这项研究通过染色质描绘技术构建了首个癌症三维基因组图集，全面描绘了Kras驱动的肺癌和胰腺癌进展过程中单细胞三维基因组的动态变化，建立了识别和利用这些变化的强大分析流程。研究结果强调了单细胞三维基因组图谱在癌症诊断、预后和治疗靶点预测方面的巨大潜力。

耶鲁大学遗传系王思远教授和 Mandar Muzumdar 教授为本文的共同通讯作者，刘苗博士、金圣妍博士和 Sherry Agabiti 博士为本文的共同第一作者。

王思远教授组网页： https://campuspress.yale.edu/wanglab/

王思远教授组招聘链接： https://campuspress.yale.edu/wanglab/activities/

https://www.nature.com/articles/s41588-025-02297-w

制版人： 十一

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