四川大学赵毅等人研究揭示类风湿性关节炎特征性代谢组改变

类风湿关节炎 (RA) 是一种全身性炎症性关节疾病，其临床表现多样，需要更深入的研究来寻找可靠的生物标志物，用于早期诊断、监测和治疗评估。

2025年8月13日，四川大学华西医院赵毅、Du Dan、杨滨共同通讯在Advanced Science在线发表题为“A Longitudinal Study Reveals Metabolomic Markers for Individuals at Risk, Disease Severity, and Treatment Response in Rheumatoid Arthritis”的研究论文。该研究旨在发现血浆代谢组学标志物，以预测 RA 发病、评估疾病活动度和预测疗效。

该研究纳入了 209 名确诊为 RA 的患者，他们在入组前六个月未服用改善病情的抗风湿药物，其中 197 名接受了 3-6 个月的随访，以评估治疗反应。此外，研究还招募了 56 名高危人群，其中 34 名完成了 5-7 年的随访。分析显示，与甲基化和氧化还原失衡相关的代谢物，例如S-腺苷甲硫氨酸、肌氨酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、谷胱甘肽等，与类风湿性关节炎（RA）的发生发展和严重程度相关，并导致其在年龄、性别和抗瓜氨酸化蛋白自身抗体状态之间的异质性。使用代谢物和临床特征构建了岭回归模型，对甲氨蝶呤 (MTX) 联合来氟米特治疗的疗效，平均受试者工作特征 (ROC) 评分为 0.83，对 MTX 联合羟氯喹治疗的疗效，平均 ROC 评分为 0.92。总而言之，该研究结果揭示了类风湿性关节炎代谢组学的改变，有助于早期诊断和治疗反应。

类风湿性关节炎 (RA) 是一种主要影响关节结构的慢性全身性炎症性疾病。尽管治疗策略取得了进展，但由于其在不同阶段的表现各异，早期诊断、准确预后和个性化治疗选择仍面临重大挑战。目前的临床生物标志物，例如类风湿因子和抗瓜氨酸化蛋白自身抗体 (ACPA)，缺乏足够的敏感性和特异性来预测疾病发作、严重程度分层和预测治疗结果。此外，RA 病理生理学的异质性凸显了对新型生物标志物的迫切需求，这些标志物能够反映疾病不同阶段和治疗干预措施下的动态分子变化。

类风湿性关节炎 (RA) 的管理以治疗到靶向治疗的结构化方法为基础，其中传统的合成抗风湿药物 (csDMARDs) 是核心。尽管如此，仍有相当一部分患者(30-60%) 对 csDMARDs 的反应不理想，这对治疗提出了挑战。人们已经探索了各种临床参数或实验室测量对 csDMARDs 反应的预测价值，并利用组学策略提供潜在的预测性分子特征。

代谢组学近年来已成为识别疾病特异性代谢特征的有力工具，因其能够捕捉生物系统中的整体生化扰动而备受关注。与基因组学或蛋白质组学图谱不同，代谢物可直接读取细胞活动的功能，从而深入了解 RA 中的失调途径。最近的横断面研究已经确定了与 RA 发病机制相关的潜在代谢组学标志物；然而，他们的研究结果往往受到静态抽样设计、样本量有限、缺乏纵向随访以及对入组前用药控制不足的制约。因此，精心设计的纵向代谢组学研究对于捕捉有意义的代谢轨迹和鉴定指示疾病发展和治疗结果的稳定生物标志物至关重要。

这项纵向代谢组学研究使用基于LC-MS/MS的靶向分析技术，追踪了健康个体、高危个体 (IAR) 和未治疗的类风湿性关节炎 (RA) 患者（ACPA 阳性和阴性）。研究绘制了整个类风湿性关节炎 (RA) 治疗过程中（从临床前阶段到治疗后）的动态血浆代谢轨迹，揭示了与疾病活动性、人口统计学特征和 ACPA 状态的显著关联。接受 csDMARDs 治疗的患者的随访数据揭示了治疗反应性代谢途径重塑以及甲氨蝶呤 (MTX)、来氟米特 (LEF) 和羟氯喹 (HCQ) 联合疗效的预测性生物标志物。这些发现促进了对 RA 发展机制的理解，并证明了纵向代谢组学在自身免疫性疾病精准管理方面的转化潜力，从而实现早期诊断、定制治疗和改善预后。

图1 代谢组学分析工作流程及质控分析（图源自Advanced Science）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504414