Adv Sci丨秦朗/高睿团队揭示产科抗磷脂综合征诱发蜕膜免疫稳态失衡及妊娠丢失的新机制

产科抗磷脂综合征（OAPS）是导致女性复发性流产、死胎、重度子痫前期、重度胎盘功能不全等病理妊娠事件的重要原因之一，但目前机制研究尚不深入。前期研究绘制了OAPS患者早孕期的蜕膜微环境单细胞图谱，并揭示了蜕膜巨噬细胞浸润的重要特征，但并未对蜕膜巨噬细胞浸润的来源、调控机制和功能进行深入探讨 。

近日，四川大学华西第二医院秦朗教授、曾珣教授、高睿医师团队在Advanced Science在线发表题为Deciphering the Role and Mechanism of DecidualMonocyte-Derived Macrophage Infiltration in ObstetricAntiphospholipid Syndrome at Single-Cell Resolution的研究论文。

该研究发现OAPS诱导蜕膜单核细胞源性CCR2+巨噬细胞浸润的现象，揭示了抗磷脂抗体/ß2糖蛋白I复合物通过TLR4-NF-κB信号通路促进巨噬细胞表达CCL2，后者募集CCR2+单核巨噬细胞浸润的新机制，解析了蜕膜单核细胞源性CCR2+巨噬细胞对滋养细胞生物学行为的负性调控作用，并通过小鼠模型验证了靶向TLR4和CCR2治疗可改善抗磷脂抗体诱发的胚胎吸收。这一发现不仅拓宽了 OAPS 蜕膜免疫微环境研究的新思路，也临床干预提供了潜在的治疗靶点。

蜕膜巨噬细胞的来源包括组织驻留巨噬细胞扩增和外周血单核细胞浸润，研究团队采集了OAPS患者及孕周、年龄匹配的健康孕妇的早孕期外周血样本，提取了其中的单个核细胞（PBMC）并进行了单细胞转录组测序，绘制了蜕膜和外周血的整合单细胞图谱。通过对单细胞图谱的分析及对验证队列样本的流式细胞检测，发现OAPS患者早孕期外周血中单核细胞比例减少，且与抗体风险谱和妊娠丢失相关。

CCR2是单核细胞及单核细胞源性巨噬细胞的标志物，结合单细胞测序分析与临床样本验证，研究团队发现OAPS患者早孕期蜕膜中单核细胞源性CCR2 + 巨噬细胞的比例显著升高。通过生信分析与实验验证，发现和蜕膜中的CCR2 - 巨噬细胞相比，单核细胞源性CCR2 + 巨噬细胞发挥促炎作用，表达多种炎症因子的水平显著升高，可抑制滋养细胞增殖、促进滋养细胞凋亡相关基因的表达，抑制迁移相关基因的表达。

CCL2是CCR2最为重要的配体之一，在多种疾病中募集CCR2 + 巨噬细胞浸润。通过临床样本检测，发现OAPS患者蜕膜中CCL2的表达水平显著升高，同时，使用OAPS患者血清来源的IgG抗体诱导的妊娠丢失小鼠模型同样表现出蜕膜巨噬细胞浸润和CCL2表达升高的现象。通过体外趋化实验，发现OAPS患者蜕膜原代细胞趋化CCR2 + 的THP-1细胞系的能力强于健康对照的蜕膜原代细胞，在培养体系中添加CCL2抑制剂和CCR2拮抗剂可逆转这一趋化过程。使用CCR2拮抗剂对妊娠丢失小鼠模型进行治疗，发现治疗组小鼠胚胎吸收率显著降低、胎盘发育显著改善，蜕膜巨噬细胞浸润显著减少。在此基础上，研究团队进一步发现OAPS患者蜕膜中增多的CCL2主要来源于巨噬细胞，抗磷脂抗体/ß2糖蛋白I复合物可在体外通过 TLR4-NF-κB信号通路促进巨噬细胞表达CCL2 。TLR4拮抗剂治疗可显著降低妊娠丢失小鼠模型的 胚胎吸收率、改善胎盘发育、减少蜕膜巨噬细胞浸润及CCL2的表达。

本研究完整阐述了OAPS诱导蜕膜单核细胞源性CCR2 + 巨噬细胞浸润的作用、调控机制，并利用小鼠模型初步探讨了靶向CCR2和TLR4对OAPS的潜在治疗作用，为进一步理解OAPS的发病机制、寻找新的治疗策略提供了重要参考。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503480

制版人：十一

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