卢新政教授：抢占先机，多维拓展，深挖SGLT2i在糖心肾中的应用

导读：

钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）适应症横跨糖尿病、心力衰竭、慢性肾脏病（糖心肾）三大疾病领域，能给相关疾病患者带来显著获益。作为三大慢病领域的重要利器，为优化SGLT2i在临床实践中的应用以给患者带来最大获益，我们邀请南京医科大学第一附院/江苏省人民医院卢新政教授围绕SGLT2i作用机制及其在糖心肾疾病中的应用分享真知灼见，以期为临床实践提供指导和参考。

专家简介

卢新政 教授

• 医学博士后，主任医师，教授，博士生导师

• 南京医科大学第一附院/江苏省人民医院高级专家

• 中华医学会心血管分会高血压学组委员、秘书

• 中国高血压联盟，常务理事

• 中国医师协会高血压委员会，常务委员

• 中国医疗保健促进会高血压分会，常务委员

• 中国医疗促健促进会难治性高血压分会，常务委员

• 国家心血管中心高血压医联体副理事长，江苏省中心主任

• 中国老年医学会高血压分会常务委员，江苏工作组组长

• 中国心胸麻醉学会基层心血管分会，副主任委员

• 江苏省医学会高血压分会主任委员

• 江苏省医学会微循环分会，副主任委员

SGLT2i的发现与独特作用机制

1835年法国科学家从苹果树皮中分离出第一个天然SGLT抑制剂-根皮苷，发现其能促进尿糖排出，降低血糖。但由于其为非选择性地抑制SGLT1和SGLT2，生物利用度低而被停止研发及应用[1]。为了提高药物的生物利用度和对SGLT2i的选择性，研究者通过对根皮苷进行修饰研发出来可以应用于临床的SGLT2i，如已在华上市的达格列净、恩格列净等药物，现可用于糖、心、肾三大慢病的治疗，能降低血糖、保护心肾。

排糖机制：作用于肾脏近曲小管的SGLT2，抑制肾脏对于葡萄糖的重吸收，使体内多余葡萄糖从尿液中排出，从而有效降低血糖[2]。

心脏保护：抑制近端小管钠和葡萄糖的重吸收，产生渗透性利尿作用，减少水钠潴留与心脏前后负荷，改善血流动力学；改善心肌纤维化、心室重构，提高心肌细胞能量代谢[1]。

肾脏保护：改善肾小球高滤过、降低肾小球内压以及改善缺氧状态，从而为肾脏双重减负，减缓慢性肾脏病（CKD）进展[3-5]。

SGLT2i在糖心肾中的应用建议

目前SGLT2i适应症横跨糖心肾三大慢病领域，在相关疾病中应优先使用，以给患者带来最大获益。

慢性心衰患者——一旦确诊即应使用SGLT2i

心衰是心血管事件链的终末阶段，呈渐进性、断崖式发展。因此，心衰的治疗应尽早干预，早期进行规范化的管理，以延缓疾病的进展。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》指出，对于所有诊断为HFrEF的患者，应尽早接受多种能改善预后的药物治疗，推荐起始使用包含SGLT2i在内的四联疗法[6]，且应优先使用SGLT2i[7, 8]。此外，大量临床研究结果表明，SGLT2i能降低射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF）患者心血管事件的发生风险，多部国内外指南均推荐SGLT2i用于HFmrEF/HFpEF的治疗，且均为IA类推荐[6, 9,10]。目前，在新四联的药物中，SGLT2i是覆盖全射血分数心衰患者的治疗药物，不论射血分数如何都推荐使用SGLT2i治疗。

循证证据：DAPA-HF研究是首个证实SGLT2i在HFrEF患者中具有明显获益的里程碑研究[11]，结果证实达格列净可显著降低HFrEF患者心血管死亡或心衰恶化复合终点风险26%（HR：0.74；95% CI：0.65-0.85；P＜0.001）。EMPEROR-Reduced研究亦显示[12]，恩格列净可显著降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院的相对风险达25%（HR：0.75；95% CI：0.65-0.86；P<0.0001）。此外，DELIVER研究和EMPEROR-Preserved研究结果证实[13]，SGLT2i可显著降低HFmrEF/HFpEF患者心衰住院或心血管死亡的复合风险，改善心衰症状，提高生活质量，为HFmrEF/HFpEF患者带来新的治疗选择。

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高血压伴慢性肾病患者——SGLT2i实现心肾共管

高血压合并CKD患病人群庞大，两种疾病在病理生理机制上相互作用，相互影响，形成恶性循环，心血管事件及死亡风险显著增加。国内外指南强调[14,15,16]，高血压患者应检测估算的肾小球滤过率（eGFR）和尿蛋白以筛查CKD。此外，2023ESH指南建议[17]，高血压患者确诊时即应进行HMOD评估，包括尿白蛋白/肌酐比值、血清肌酐和eGFR等，以进行心血管风险分层，从而指导预防措施。ERA发表立场声明[18]: 肯定ESC心血管疾病预防指南将CKD作为独立的心血管危险因素的战略意义。因此，高血压伴CKD的防治应以心肾结局为中心。SGLT2i是CKD患者心肾保护的重要治疗药物，多项国内外CKD指南均高级别推荐SGLT2i治疗CKD[19-21]，2023 ESH高血压指南亦推荐高血压合并CKD患者应用SGLT2i治疗（IA推荐）[16]。

循证证据：DAPA-CKD是首个纳入广泛慢性肾脏病人群肾脏终点的研究[22]，纳入的患者中有95.7%的患者合并高血压。研究结果显示，与安慰剂相比，达格列净组主要复合终点事件风险显著降低39%（HR：0.61，95% CI：0.51-0.72，P<0.001），达格列净组肾脏特异性复合终点风险显著降低44%（HR：0.56，95% CI：0.45-0.68，P<0.001），心血管死亡或心衰住院风险显著降低29%（HR ：0.71，95% CI：0.55-0.97，P=0.009），全因死亡风险显著降低31%（HR：0.69，95% CI：0.53-0.88，P=0.004），并且延缓了CKD人群进入终末期肾病（ESRD）约7年。此外，无论基线血压水平如何，达格列净均能降低心肾终点事件和全因死亡风险，并且获益趋势基本保持一致。EMPA-KIDNEY研究也证实[23]，相较于安慰剂，恩格列净可显著降低CKD人群心肾终点风险28%（HR：0.72，95% CI：0.64-0.82，P<0.000001），降低肾脏疾病进展风险29%（HR：0.71，95% CI：0.62-0.81）。

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糖尿病患者——SGLT2i助力血糖管理与心肾双护

心血管疾病一旦合并2型糖尿病，患者预后风险显著增加。《2023 ESC心血管疾病合并糖尿病管理指南》指出[24]，T2DM患者的治疗策略首要考虑降低心肾风险，而不仅仅是HbA1c；糖尿病合并ASCVD或心血管事件风险增加的患者的主要治疗目标是保护器官和改善预后。对于ASCVD合并2型糖尿病的患者，推荐SGLT2i或GLP1-RA作为一线治疗方案，以保护靶器官和延缓心肾并发症发生和发展。在2025年最新发布的ADA指南仍然贯彻2024指南的糖心肾综合管理理念：对于合并心肾疾病或风险的T2DM患者，应一线优选SGLT2i[25]。

循证证据：DECLARE-TIMI 58研究纳入来自33个国家882个中心17160例合并多种心血管危险因素或已确诊CVD的T2DM患者[26]，旨在评估达格列净在合并心血管风险的T2DM患者中的心血管结局。研究结果显示，与安慰剂相比，达格列净显著降低心衰住院或心血管死亡复合终点达17%（HR：0.83，95% CI：0.73-0.95，P=0.005）。EMPA-REG OUTCOME研究显示[27]，对于合并CVD的T2DM患者，在标准治疗基础上，相较于安慰剂，恩格列净可降低患者3P-MACE（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）风险达14%（HR：0.86,95% CI：0.74-0.99，P<0.001）。真实世界研究证据表明，相较于其他降糖药物，SGLT2i类与广泛的心血管获益相关[28,29]。

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总结

SGLT2i 在降低血糖、改善心血管和肾脏结局方面具有独特优势，也已得到了广泛认可。临床应抢占先机，积极、合理、规范的应用SGLT2i，以改善患者生存质量和延长患者寿命。随着一系列研究的继续开展，将有更多的循证医学证据来指导应用，其应用的范围有望得到拓展，将为患者带来更为全面的心、肾、代谢获益，开启“一药多护”的新时代。

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B

参考文献：

1.王琳. 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂心脏保护研究进展及指南推荐[J]. 中国研究型医院,2022,9(1):69-73.

2.Vivian EM. Drugs Context. 2014 Dec 19:3:212264.

3.Thomas MC, et al. Diabetologia. 2018 Oct;61(10):2098-2107.

4.Heerspink HJ, et al. Circulation. 2016 Sep 6;134(10):752-72.

5.Huang W, et al. Int J Mol Sci. 2022 Sep 17;23(18):10882.

6.中华医学会心血管病学分会,中国医师协会心血管内科医师分会,中国医师协会心力衰竭专业委员会,等. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2024[J]. 中华心血管病杂志,2024,52(3):235-275.

7.McMurray JJV, et al. Circulation. 2021 Mar 2;143(9):875-877.

8.中国心力衰竭中心联盟专家委员会.临床心血管病杂志,2022,38(8):599-605.

9.McDonagh TA, et al. Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3627-3639.

10.McDonagh TA, et al. Eur J Heart Fail. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726.

11.McMurray JJV, et al. 2019, 381(21): 1995-2008.

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14.Thomas Unger, et al. J Hypertens. 2020;38(6):982-1004.

15.中国高血压防治指南修订委员会. 中国心血管杂志. 2019;24(01):24-56.

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17.Mancia G, et al. J Hypertens. 2023 Dec 1;41(12):1874-2071.

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20.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int. 2024 Apr;105(4S):S117-S314.

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22.Heerspink H, et al. N Engl J Med. 2020;383(15):1436 1446.

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