“醉”译献 | 新型抗肥胖药物、GLP-1 和 GIP 受体激动剂及其麻醉学影响

嘉兴市第二医院麻醉科 译审

新型抗肥胖药物、GLP-1和GIP受体激动剂及其麻醉学影响

前言

肥胖症长期以来被认为是无法通过生活方式和药物管理改善的疾病，而减肥手术则被视为黄金标准治疗。然而，随着新型抗肥胖药物（AOMs）的不断开发，这些药物作为一种更少侵入性的治疗选项，越来越受到关注。新型胃肠道促胰岛素肽受体激动剂药物由于其有效性和作为减肥干预的受欢迎程度，以及它们在管理与体重相关的多种共病（如糖尿病、肝病和心血管疾病）方面的潜在益处，正变得越来越普遍。由于这些药物对现代实践是新兴的，且其用于减肥的治疗对某些患者来说仍是新颖的，它们通常在常规的术前用药筛查中被忽视，尽管它们可能与围术期不良事件相关，例如胃内容物的误吸。随着这些药物使用的增加、它们的药理动力学和副作用特征不断变化，以及这些生理变化对围术期麻醉管理的相关性，需要提高警觉和关注。本文将帮助从业人员熟悉这些新药物的使用、益处、副作用，以及麻醉医生如何在围术期确保患者安全。

新型抗肥胖药物（AOMs）及其作用

作用机制与适应症

促胰岛素肽是由胃肠道（GIT）腔内的内分泌细胞在神经控制下分泌的肽类激素，分泌通常在进食后发生。最与血糖控制和饱腹感相关的促胰岛素肽是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素分泌多肽（GIP）。GLP-1由回盲部的L细胞分泌，GIP由十二指肠和空肠的K细胞分泌；它们都是胃肠道的内分泌细胞。GLP-1和GIP在食物摄入后15至30分钟内分泌，与血糖升高并行，但它们在分泌后的2分钟内会被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速酶解。尽管这两种促胰岛素肽都能作用于胰腺β细胞，促进胰岛素分泌，GLP-1受体还广泛分布在全身，包括胃肠道、心脏、脂肪组织和神经组织。正是通过这些胰腺外的受体，GLP-1能够抑制神经饱腹中心、减少肝脏的胰高血糖素分泌，并延缓胃排空，从而增强饱腹感。2型糖尿病（T2DM）可能与GLP-1的分泌减少和对GIP的敏感性降低相关，GLP-1类药物可以逆转这一病理状态。图中描述了这些效果的概要。

目前，已有几种促胰岛素肽类似物和受体激动剂药物被国际批准用于血糖控制和/或体重减轻。通常，单纯用于减重的适应症为体重指数（BMI）≥30 kg/m²，或BMI≥27 kg/m²并伴有相关的体重相关共病。现有的几种药物通过作用于各自的受体发挥作用，且具有抗DPP-4的工程抗性。结合较低的肾脏清除率，这种抗性延长了其作用时间。Liraglutide（萨克达、维克多扎）和Semaglutide（奥赞必、威戈维）是GLP-1受体激动剂（RA），Tirzepatide（Mounjaro、Zepbound）是GLP-1/GIP双重受体激动剂。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Victoza、Ozempic和Mounjaro用于T2DM治疗，而Saxenda、Wegovy和Zepbound则获准用于体重管理。这些药物通过直接作用于各自的受体，以及通过抗DPP-4的抗性，延长了其作用时间。Liraglutide的半衰期为8至12小时，Semaglutide的半衰期为7天，Tirzepatide的半衰期为5天。表1给出了这些药物的汇总表。

由于这些药物的半衰期不同，Liraglutide为每日一次，而其他药物则为每周一次。市面上还有其他GLP-1受体激动剂，例如Exenatide（Byetta）、Lixisenatide（Adlyxine）和Dulaglutide（Trulicity），这些药物目前仅用于T2DM的血糖控制。

体重相关共病的疗效

这些新型抗肥胖药物在减肥和血糖控制方面的效果出乎意料的显著。3个月内体重减轻超过5%被定义为“AOM反应者”，这种程度的减重有可能预防或减缓多种疾病的进展，例如T2DM、高血压、多囊卵巢综合症、肝脂肪变性和骨关节炎。超过10%的体重减轻已被证明可能对心血管事件、心力衰竭、睡眠呼吸暂停、哮喘和T2DM的缓解产生更大的健康益处。

在3期临床试验中，这些新型抗肥胖药物（AOMs）通常与安慰剂进行对比。在SCALE研究中，服用Saxenda（利拉鲁肽）的参与者显示出与安慰剂组相比，平均体重下降6%至8%。在STEP研究中，专门用于减重的Wegovy（塞马鲁肽，Ozempic的高剂量）显示出更大的体重下降。干预组参与者的平均体重减少了8%至14%，而安慰剂组在为期56周的试验中仅减少了2%的体重。Tirzepatide（GLP-1/GIP双重受体激动剂）在其最高剂量为15毫克/周时展现了最为显著的效果，干预组的平均体重减少超过20%，而安慰剂组仅减少了3%的体重。在这些研究中，所有参与者也都进行了生活方式的改变，包括饮食和运动。

关于血糖控制，肥胖症合并2型糖尿病（T2DM）患者在各自的试验中随机分配到Saxenda（利拉鲁肽）或Wegovy（塞马鲁肽）组后，与安慰剂组相比，血红蛋白A1c显著改善（下降超过1%）。对于肥胖症合并前期糖尿病的试验，Saxenda和Wegovy组均显示血红蛋白A1c有统计学显著下降，但下降幅度较小（<1%），这使得这些药物在该人群中的临床意义值得进一步讨论。

随着这些药物对体重和血糖控制的显著影响，麻醉医生可能会发现，越来越多的患者正在服用这些药物。此外，那些需要优化体重和糖尿病的患者，可能在术前转诊给内分泌科医生或回到主治医生处，开始使用这些药物来进行优化。可以预见的是，随着越来越多的患者开始服用这些药物，我们可能会看到更多肥胖患者接受选择性手术治疗，如骨科关节置换手术，以减少体重和改善关节症状。

副作用

这些新型抗肥胖药物的副作用较为常见。在STEP 8试验中，比较了利拉鲁肽和塞马鲁肽，最多90%的患者出现了不良事件，主要为胃肠道相关不良事件。超过10%的不良事件在研究人群中似乎一致发生。副作用主要为胃肠道相关问题，包括恶心、消化不良、呕吐、腹泻、腹痛和便秘。神经系统方面的副作用包括头痛和头晕。服用GLP-1受体激动剂的患者还可能经历心率轻度增加，通常为1到10次/分钟，推测是对窦房结的直接作用，但与心律失常的风险增加无关。还报告了感染症状，如鼻咽炎、流感和尿路感染等。

在有胰腺炎病史的患者中，开具这些药物时需谨慎，因为病例报告中越来越多出现急性胰腺炎，利拉鲁肽和塞马鲁肽与胰腺炎的相关性高于其他GLP-1受体激动剂。虽然没有证据表明这些药物是急性胰腺炎发生的独立风险因素，但现有研究和分析持续挑战这一关联。使用美国食品药品监督管理局（FDA）的回顾性不良事件报告数据库，Liu等人分析了2018年至2022年间报告的81,752例不良事件中的21,281例胃肠道副作用，发现77%的胃肠道不良事件发生在开始用药后的一个月内。利拉鲁肽与胃肠道副作用的相关性最高，与其他研究结果一致，此外，杜拉鲁肽也表现出类似的副作用。然而，其他研究表明塞马鲁肽与恶心、呕吐、腹泻和便秘的相关性更强。

在胃肠道副作用中，42%的患者自报告恶心，22%的患者分别报告了呕吐和腹泻。不同研究中报告的副作用发生率存在差异，这可能与研究人群、所测试的特定药物以及研究设计等因素有关。与副作用发生的风险相关的因素包括较年轻的年龄、女性、慢性肾脏病和心力衰竭等。表2显示了这些副作用被报告的常见频率。对于麻醉医生而言，这意味着大量服用这些药物的患者可能需要进一步的术前评估和优化。

一项针对1600万名美国患者的研究发现，与Bupropion-纳曲酮治疗的减重患者相比，GLP-1受体激动剂的使用与胰腺炎、肠梗阻和胃轻瘫的风险增加相关。

然而，尽管有这些副作用，塞马鲁肽的研究中退出率较低，介于0%至6%之间。利拉鲁肽的研究则有较高的退出率，干预组为10%，安慰剂组为20%，而扩展研究中有65%的参与者退出。退出率是一个重要的考虑因素，因为患者似乎需要终身继续使用这些药物才能维持减重效果。与利拉鲁肽和塞马鲁肽相比，Tirzepatide的副作用表现可能更为良好，但其原因仍不明确。

在实际临床中，医生通常会在几个月内逐渐增加这些药物的剂量，以达到最有效的剂量，同时减少副作用。通过缓慢调整剂量，患者似乎会在几周内逐渐对症状产生耐受性。这些药物与围术期护理的相关性不仅涉及所使用的药物类型，还包括患者使用这些药物的时间段。

在动物研究中，GLP-1受体激动剂与髓样甲状腺癌之间存在一定关联。研究表明，老鼠表达GLP-1受体于其甲状腺中，并发现老鼠的甲状腺中发生了C细胞肿瘤；然而，人的甲状腺中GLP-1受体的表达较低或缺失。尽管如此，仍建议在有髓样甲状腺癌家族史或2型多发性内分泌腺瘤综合症（MEN2）患者中避免使用这些药物。

麻醉学对新型抗肥胖药物（AOMs）的影响

随着许多新的糖尿病和减重药物进入市场，并迅速因其显著的健康益处而被广泛应用，麻醉医生面临了必须熟悉这些药物的适应症、副作用、并发症及潜在药物相互作用的挑战。在围术期指南不断发展的同时，这些药物相关的病例报告和并发症也在不断积累。

针对AOMs的围术期管理，目前的指南正在制定，并且随着新研究的涌现，这些指南可能需要定期更新。针对血糖控制的药物使用，指南推荐，对于单次或每日两次服用的药物（如艾塞那肽、利拉鲁肽），应在术前停用一剂次；对于每周服用的药物（如塞马鲁肽、杜拉鲁肽），应在术前停用1周。

然而，麻醉医生也开始考虑围术期调整药物剂量，以减少胃肠道症状，如胃排空延迟，这意味着停药应至少经历1个药物半衰期（理想情况下为3至4个半衰期）。这一变化源于一些小型研究和病例报告，它们对GLP-1受体激动剂可能导致胃排空延迟并增加误吸的风险提出了关注，尽管在术前充分禁食的情况下，患者继续服用GLP-1受体激动剂。2023年，《加拿大麻醉学杂志》发布了两例病例报告，讨论了尽管禁食时间充足，但仍出现胃内容物滞留的情况。一位患者因使用塞马鲁肽进行减肥，进行了18小时禁食后进行胃镜检查，但仍发生了肺吸入事件。另一位非肥胖、非糖尿病患者使用塞马鲁肽进行减肥，接受了择期乳腺手术，尽管禁食了20小时的固体食物和8小时的清流食物，但仍出现了大量反流事件，尽管没有发生肺吸入。这类病例报告不断增多。

一些小规模的观察性研究使用胃部超声和胃镜检查对比了服用GLP-1受体激动剂患者与对照组在禁食后胃内容物滞留的风险。这些研究表明，服用GLP-1受体激动剂的患者，胃内容物滞留的风险增加了4到10倍。还有一项大规模回顾性研究显示，接受上消化道内镜检查的患者中，服用GLP-1受体激动剂的患者发生吸入性肺炎的发生率明显高于未服用该药物的患者（0.83%对0.63%）。尽管存在GLP-1受体激动剂与胃内容物滞留的某些关联，但我们目前无法自信地得出残留胃内容物与反流之间的临床相关性。

有证据表明，短效GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）输注可能导致胃排空的耐药现象（tachyphylaxis）。然而，一项2015年开展的多中心随机对照试验中，142名患者的研究结果表明，无论是利拉鲁肽组还是利昔那肽组，在为期8周的研究期间，胃排空均持续延迟。目前尚无确凿证据表明，使用长效GLP-1 RA后，胃排空时间能够完全恢复到基线水平。

麻醉医师必须了解开具GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）的患者适应症。反复停止和重新开始使用这些药物进行体重控制仍可能导致胃排空延迟。对于糖尿病患者，还需考虑其他因素，因为这些患者可能在基础状态下就存在一定程度的胃轻瘫，尤其是在血糖控制不良的情况下，这可能加重GLP-1 RA的影响。此外，麻醉医师还必须权衡术前血糖控制不良的已知风险与胃排空延迟和胃内容物滞留的潜在、尚未量化的风险。这些考虑因素突显了在病史采集时准确了解不完全胃排空症状的重要性。

需要注意的是，其他常用的药物（包括处方药和娱乐性药物）也可能进一步延迟胃排空。常见的药物包括但不限于阿片类药物、抗胆碱药、钙通道阻滞剂、三环类抗抑郁药、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、酒精、烟草和大麻类药物。

去年，美国麻醉医师协会（ASA）发布了关于减轻因胃排空延迟而引发的术中误吸风险的指南，以帮助决策。该指南提出了以下建议：

- 如果患者有活跃的胃肠症状，如恶心、呕吐、干呕、腹痛或腹胀，应延迟择期手术，并与外科医生/操作医师及患者讨论相关风险。

- 如果患者已适当地停用GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA），且没有出现胃肠症状，则可以进行手术。

- 如果患者无症状，但未适当停用GLP-1 RA，应按患者未适当禁食处理，或进行胃部超声检查以评估是否存在胃内容物。如果超声结果未见滞留内容物，则可以继续手术；如果超声结果为阳性或可疑，则考虑延迟手术，或按未适当禁食处理。再次强调，需与相关人员讨论潜在风险。

- ASA未对现有禁食指南的修改提出意见。

澳大利亚和新西兰麻醉学会（ANZCA）与澳大利亚胃肠学会、糖尿病学会及肥胖学会共同发布了有关GLP-1受体激动剂和双重GLP-1/GIP受体激动剂围手术期使用的最新指南。该指南指出，询问活动性胃肠症状并不能有效识别胃内容物滞留的风险。对于上消化道内镜检查，指南建议不必术前停用这些药物，但术前应实行24小时液体饮食。如果有胃内容物滞留的临床担忧，可考虑使用局麻和最小镇静的方式进行超薄胃镜检查评估胃内容物。对于非内镜手术，指南建议，服用过这些药物的患者应视为未禁食，且不建议术前停药，但可以考虑对于短效药物如利拉鲁肽在手术当天停药。和ASA指南类似，ANZCA也建议在熟练的医师操作下进行胃部超声评估，并且同样认为目前无法对现有禁食指南做出修改。

有趣的是，ANZCA还建议，临床医生可以考虑在麻醉前1至2小时使用促胃动力药物（如静脉注射红霉素）来加速胃排空。尽管已有证据表明静脉注射红霉素能迅速加速胃排空，但这一干预仅在胃肠道出血或糖尿病胃轻瘫的背景下被研究过，尚未在GLP-1受体激动剂或GLP-1/GIP双重受体激动剂使用的情况下进行量化验证。

当前的术前药物停用指南并未充分考虑到药物水平在手术前达到可忽略水平所需的时间。通常，如果希望显著清除药物，建议在手术前至少停用药物3个半衰期。因此，对于这些新型药物的风险评估需要进一步的研究。如果考虑长期停药，建议寻求内分泌科医生的意见，尤其是患者将这些药物用于糖尿病治疗时。

值得注意的是，在撰写本文时，Tirzepatide 是一种相对较新的 GLP-1 受体激动剂（RA）/ GIP 受体激动剂（RA）。由于其与显著减重的关联，预计该药物在未来将有较高的需求。然而，目前关于其围术期使用的证据仍较为有限。

总结

新的抗肥胖药物（AOMs），同时也用于糖尿病管理，已成为常用的药物，在手术前麻醉病史采集中具有重要地位。围术期管理应考虑药物的作用持续时间及其对胃排空和血糖水平的影响。持续的研究仍在不断完善围术期对这些复杂且具有潜力的药物的管理策略。

（https://resources.wfsahq.org/atotw/new-antiobesity-medications/）

嘉兴市第二医院麻醉科简介

麻醉手术科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地，嘉兴市围术期精准麻醉基础研究和临床转化重点实验室。麻醉科人才梯队合理。麻醉科共有成员65人，其中麻醉医生50名，麻醉护士14名，科研员1名，主任医师10名，副主任医师9名，博士3名，硕士35名，教授1名，副教授6名，硕士生导师4名。临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，近三年承担各级科研项目30余项，科研经费500余万元，发表论文80余篇，SCI 20余篇。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台。

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