Immunity | 曹雪涛团队提出靶向阻断肿瘤细胞巨胞饮的新型免疫治疗途径

肿瘤 细胞可通过巨胞饮(macropinocytosis) 的方式摄取细胞外营养成分以维持其存活与生长。 巨胞饮是一种不依赖网格蛋白的内吞形式， 能够 非选择性摄取细胞外的蛋白质、糖、脂质等。巨胞饮经常作为病毒和细菌入侵宿主细胞的途径，但 目前 对巨胞饮过程的关键 分子 机制 并不 清晰，对 肿瘤细胞利用巨胞饮逃避宿主免疫监视进而影响免疫疗法 也不明确，值得深入研究 。

2025年 8 月 14日 ，曹雪涛院士团队在Immunity杂志发表题为Inhibition of tumor cellmacropinocytosisdriver DHODH reverses immunosuppression and overcomes anti-PD1 resistance的论文，揭示了二氢乳清酸脱氢酶DHODH促进肿瘤细胞巨胞饮并促进肿瘤免疫逃逸的新机制，并进一步提出了靶向抑制DHODH可以显著提升肿瘤细胞的免疫原性以及PD-1抗体疗效。

首先， 通过代谢化合物库结合高内涵成像以及全基因组CRISPR-Cas9文库的双重筛选， 锁定 DHODH 作为研究对象 。进一步实验证实 ， 两种DHODH的抑制剂BAY-2402234和Brequinar 在体内外均能显著抑制多种类型肿瘤的巨胞饮作用并抑制肿瘤生长 。

通过 代谢组 及膜蛋白质组学技术，发现 DHODH 通过 嘧啶代谢 产生 核苷酸糖UDP-GlcNAc ，为神经纤毛蛋白NRP1的 O-糖基化修饰 提供 糖供体 。通过质谱技术首次 鉴定出NRP1在827/830位苏氨酸 、 829位丝氨酸位点 存在 O-糖基化修饰 并对维持 肿瘤细胞NRP1膜定位 以及 巨胞饮至关重要。

肿瘤细胞通过DHODH驱动的巨胞饮 获得胞外的 赖氨酸 、 色氨酸， 产生 戊二酰辅酶A ，上调 反式激活因子CIITA 在 120位的赖氨酸 的 戊二酰化修饰 ，从而抑制 肿瘤细胞主要组织相容性复合体MHC-II类分子的转录，实现免疫逃逸。 乳腺癌 是一种 公认 的 “ 冷 ” 肿瘤，对于PD-1抗体的单独治疗几乎 无效。研究表明， 使用 Brequinar 与PD-1抗体联合治疗 乳腺癌 小鼠，发现单独使用 Brequinar 具有一定 疗效 ，而联用组可以显著增强疗效。质谱流式检测发现 Brequinar 治疗能够上调肿瘤细胞表面 MHC-II类分子 的表达，并且在联合治疗组MHC-II类分子上调更加显著。与之相应的 ，瘤内浸润的 CD8 + T 、 CD4 + T和NK 细胞 在联合治疗后 增多，细胞毒性 CD8 + T 和 NK细胞 分泌的 颗粒酶B 、 穿孔素 、 IFN-γ等 效应 因子也在联合治疗组肿瘤内富集，以实现对肿瘤 有效 杀伤。

具有临床转化意义的是， 肺癌 、 乳腺癌 患者的肿瘤组织样品中 DHODH的含量和NRP1的膜定位呈正相关，而 与 CD74表达以及瘤内浸润T细胞呈负相关。 在 接受 PD-1 抗体治疗 的肺癌患者样品 中， 肿瘤内DHODH和NRP1的表达水平与患者对治疗响应性呈负相关 ， 而CD74 与患者响应性呈正相关 。

综上，这项工作揭示了DHODH通过代谢途径维持NRP1的O-糖基化修饰及膜定位，促进肿瘤细胞巨胞饮。依赖巨胞饮途径摄取 的赖氨酸和色氨酸作为戊二酰辅酶A的供体， 能够 增强 肿瘤细胞 CIITA的戊二酰化水平，抑制内源性MHC-II类分子的转录 ，从而导致肿瘤细胞免疫逃逸 。使用DHODH抑制剂或敲除肿瘤细胞内DHODH能够显著抑制荷瘤小鼠肿瘤生长， 通过增强肿瘤免疫原性 招募更多免疫细胞浸润，有效逆转肿瘤对PD-1抗体治疗抵抗性。该研究首次将肿瘤细胞巨胞饮和免疫原性及其免疫治疗关联起来，为逆转“冷肿瘤”免疫治疗抗性提供了新思路。

中国医学科学院基础医学研究所免疫学系曹雪涛院士为论文通讯作者，助理研究员王羽佳为第一作者。该工作 由海军军医大学免疫与炎症全国重点实验室合作完成 。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.07.013

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！