OS显著优于标准化疗，这款双抗新药或将改写铂类耐药SCLC治疗格局 | NEJM

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二线治疗中位OS突破13.6个月

撰文 | 糖糖

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，广泛期患者5年生存率不足5%。尽管一线铂类化疗联合免疫治疗能带来缓解，但多数患者会在短期内复发，且二线治疗选择有限、疗效不佳。塔拉妥单抗是一种靶向dll3和cd3的双特异性T细胞衔接器（bite），已获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于经铂类化疗后疾病进展的广泛期SCLC成人患者。近期，

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图1：研究截图

兼顾疗效与安全性，DeLLphi-304研究带来SCLC新突破

DeLLphi-304研究是一项全球、开放标签、随机对照III期试验，在30个国家的166个中心开展，于2023年5月~2024年7月共纳入509例年龄≥18岁、一线铂类化疗期间或之后出现疾病进展、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分（体力状态良好）的SCLC患者。1：1将患者随机分配至塔拉妥单抗组（n=254）或化疗组（n=255），两组患者基线特征均衡，中位年龄为65岁，72%为男性，71%既往接受过PD-L1/PD-1单抗治疗，44%为铂类耐药（化疗无进展间隔<90天），45%合并脑转移，35%合并肝转移，93%-95%患者DLL3表达阳性。

• 塔拉妥单抗组：采用阶梯式给药，第1周期第1天静脉输注1mg，第8天、15天各10mg，后续每2周10mg，28天为1周期。前两次输注后监测时间从48小时住院观察逐步调整为6-8小时门诊观察。

• 化疗组：根据地区选择药物：拓扑替康（多数国家）、鲁比卡丁（美、加、澳等）或氨柔比星（日本），均为21天1周期标准剂量。

表1：患者基线特征

两组治疗持续至疾病进展、出现不可接受毒性或患者退出，不允许交叉治疗。研究主要终点为总生存期（OS），关键次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、患者报告结局（包括呼吸困难、咳嗽等症状及生活质量评分）。

▌塔拉妥单抗组疗效改善显著

截至2025年1月29日，中位随访时间约11个月，塔拉妥单抗组中位OS显著长于化疗组（13.6个月 vs 8.3个月），死亡风险降低40%[分层风险比（HR）=0.60，95% CI 0.47-0.77，P<0.001）]。塔拉妥单抗组6个月OS率为76%、12个月OS率为53%，高于化疗组的62%和37%。亚组分析显示，无论患者铂类敏感性、是否合并脑转移或既往免疫治疗史，塔拉妥单抗均展现生存获益。

图2：OS结局

中位PFS方面，塔拉妥单抗组为4.2个月，化疗组为3.7个月。两组12个月限制平均生存时间（RMST）分别为5.3个月和4.3个月（P=0.002），进展或死亡风险降低29%（HR=0.71，95% CI 0.59-0.86）。塔拉妥单抗组12个月PFS率为20%，显著高于化疗组的4%，提示其具有长期疾病控制优势。

图3：PFS结局

此外，在缓解率方面，塔拉妥单抗组也展现优势，客观缓解率（ORR）为35%（95% CI 29%-41%），高于化疗组的20%（95% CI 16%-26%，HR 1.73）。塔拉妥单抗组中位缓解持续时间（DoR）为6.9个月，12个月DoR率为41%，而化疗组DoR为5.5个月，12个月DoR率为13%。塔拉妥单抗组47%的缓解患者在数据截止时仍未进展，高于化疗组的15%。

表2：治疗缓解

▌塔拉妥单抗组安全性更优

塔拉妥单抗组3级及以上不良事件（AE）发生率为54%，低于化疗组的80%；两组治疗相关AE导致的停药率分别为5%和12%。常见毒性方面，塔拉妥单抗主要表现为低级别细胞因子释放综合征（CRS，56%，多为1-2级）、味觉障碍（24%），3级及以上血液毒性罕见（中性粒细胞减少：4%）；化疗组则以贫血（64%）、中性粒细胞减少（31%）、发热性中性粒细胞减少（11%）等血液毒性为主。塔拉妥单抗相关CRS多发生于前两剂（99%），中位缓解时间为2天，仅16%的患者需糖皮质激素治疗，4%需托珠单抗治疗，无4-5级事件，且门诊6-8小时监测与住院48小时监测的安全性相当。此外，塔拉妥单抗组免疫效应细胞神经毒性综合征（ICANS）发生率为6%，均为1-2级，仅1例因ICANS死亡（与疾病进展相关）。

表3：AE

▌其他

治疗19周时，相较化疗组，塔拉妥单抗组患者呼吸困难评分显著降低（组间差异-9.14分，P<0.001），咳嗽评分改善更显著（比值比2.04，P=0.01），而胸痛改善无统计学差异。尽管未正式检验，塔拉妥单抗组在躯体功能（+10.35分）和全球健康状态（+8.93分）评分上的改善也更明显，提示其在提升生活质量方面的优势。

小结

DeLLphi-304研究首次证实，在铂类化疗后进展的SCLC中，塔拉妥单抗的OS、PFS、缓解率及安全性均优于传统化疗，尤其在铂类耐药、脑转移等预后差的患者中仍有效，为二线治疗提供了新标准。基于DeLLphi-304的阳性结果，塔拉妥单抗有望成为SCLC二线治疗的优选方案。目前多项试验（如DeLLphi-305、306、312）正在探索其在一线治疗及更早期的应用，若成功将进一步改变SCLC的治疗格局。

参考文献：

[1]：Mountzios G, Sun L, Cho BC, et al. Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy. N Engl J Med. 2025 Jul 24;393(4):349-361.

本文来源：医学界肿瘤前沿

责任编辑：Sheep

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