肺癌新靶向药获批！首个HER2突变肺癌靶向药，客观缓解率75%

作者：seacat

2025 年 8 月 8 日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准激酶抑制剂zongertinib（宗格替尼），用于治疗经 FDA 批准的检测出肿瘤具有 HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域 (TKD) 激活突变且已接受过全身治疗的不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。目前宗格替尼已被中国CDE正式纳入优先审评审批程序，有望年内获批。那么什么是HER2 TKD激活突变，宗格替尼的疗效如何呢？TKI和ADC如何选择？

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什么是HER2 TKD激活突变

HER2是一个跨细胞膜受体，结构与它的“大哥”EGFR一样也是由三个结构域组成：胞外配体结合域（ECD）、短跨膜区和胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）。

当肿瘤细胞基因发生突变，导致TKD结构发生改变，不需要细胞外信号激活，自己就能持续激活下游信号通路，使细胞不断增殖，驱动肿瘤生长。这些导致TKD结构改变，驱动肿瘤生长的突变就是HER2 TKD激活突变。

对HER2 TKD进行抑制的药物就是HER2 酪氨酸激酶抑制剂（HER2-TKI）。宗格替尼就是一种HER2-TKI。

图一 EGFR结构，HER2与之相似

HER2突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的关键致癌驱动基因突变之一，在NSCLC中的发生率约为2%-4%。2024年CHAPTER研究通过对23321例NSCLC样本进行分析，显示中国NSCLC患者人群中HER2突变率为3.8%。其中HER2突变的主要位置是酪氨酸激酶结构域(TKD，占85%)，其次是胞外结构域(ECD，占11%)和跨膜结构域(TMD，占3%)。HER2突变中外显子20插入最为常见，其中Y772_A775dup (YVMA)插入占HER2突变的75%，这是一种HER2 TKD激活突变。

Y772_A775dup (YVMA)插入之外，外显子 20 中的 G778_P780dup 和 G776delinsVC 突变是最常见的突变。NSCLC 中的HER2外显子 20 和外显子 19 也包括罕见的错义突变，特别是在 V777、L755、G776 和 D769 位点。上述均属于HER2 TKD激活突变。

胞外结构域中的S310F突变最为常见（在NSCLC中约占5%–7%），这就不属于HER2 TKD激活突变。

图二 NSCLC中HER2突变种类

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宗格替尼治疗未经靶向治疗HER2 激活TKD突变缓解率75%

美国FDA批准宗格替尼是基于Beamion LUNG-1 (NCT04886804)研究数据，这是一项开放标签、多中心、多队列临床试验，纳入了携带 HER2 (ERBB2) TKD 突变的不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，这些患者既往接受过全身治疗，并接受了宗格替尼治疗。主要疗效指标为客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。

在 71 例接受过铂类化疗但未接受过 HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或抗体-药物偶联物 (ADC) 治疗的患者中，ORR 为 75% (95% CI: 63, 83)，其中 58% 的 DOR ≥ 6 个月。

在 34 例先前接受过铂类化疗和 HER2 靶向 ADC 治疗的患者中，ORR 为 44%（95% CI：29, 61），其中 27% 的 DOR ≥ 6 个月。

安全性方面， 宗格替尼的剂量减少（5%）和治疗终止（3%）的发生率较低。宗格替尼最常见的（> 20%）不良反应是腹泻（53%）、肝毒性（27%）、皮疹（27%）、疲劳（22%）和恶心（21%）。接受宗格替尼治疗的1例患者发生了 3 级或更高级别的 TRAE。没有报告治疗相关的间质性肺病 (ILD) 病例。

宗格替尼的推荐剂量基于体重。体重<90公斤的患者，剂量为每日一次，每次120毫克。体重≥90公斤的患者，剂量为每日一次，每次180毫克。宗格替尼可与食物同服或空腹服用。

目前正在开展宗格替尼用于HER2突变NSCLC一线治疗的 III 期研究 Beamion LUNG-2 (NCT06151574) 。

图片来源：摄图网

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HER2突变NSCLC治疗格局逐渐清晰

随着美国FDA批准宗格替尼上市，HER2突变NSCLC的治疗格局逐渐清晰，将根据HER2突变是否属于TKD激活突变选择治疗方案。

多数HER2突变属于TKD激活突变，宗格替尼为代表的HER2-TKI口服方便，ILD风险低，疗效显著，对于HER2 TKD激活突变属于较好的治疗选择。HER2 ADC不挑突变类型，TKI耐药依然有效，可作为TKI耐药后的挽救治疗。此外，宗格替尼治疗HER2 ADC经治患者的疗效明显下降，但仍有一定疗效，可作为HER2 ADC耐药且HER2 TKD激活突变患者的挽救治疗。

对于HER2 非TKD激活突变， 宗格替尼的疗效较低（ORR 30%），因此应该选择HER2 ADC治疗。

参考文献

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5、Bontoux C, Benzaquen J, Hofman V, Heeke S, Hannetel P, Capela-Brosseau-Laborde P, Marquette CH, Ilié M, Hofman P. Deciphering the Impact of HER2 Alterations on Non-Small-Cell Lung Cancer: From Biological Mechanisms to Therapeutic Approaches. J Pers Med. 2022 Oct 4;12(10):1651. doi: 10.3390/jpm12101651. PMID: 36294789; PMCID: PMC9605102.

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DOI: 10.1056/NEJMoa2503704

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