一种全球公认的强致癌物竟成抗癌新药

来源：丁香学术

黄曲霉（Aspergillus flavus）产生的黄曲霉毒素（Aflatoxin），毒性是砒霜、氰化钾、三聚氰胺的数倍，有潜在的致癌性、致畸性、肝脏毒性、肾脏毒性、免疫毒性、急性毒性。它是一种全球公认的强致癌物，却有很多人天天都在吃！有报道指出：人类摄入该毒素后，致癌所需时间最短仅为 24 周；乙肝病毒携带者接触 AFB1 后，引发肝癌的概率是一般人的 60 倍。2005 年，肯尼亚发生过一次非常大规模的毒玉米中毒事件，数千人食用了被黄曲霉毒素污染的玉米产品引发了急性中毒，共造成 125 人死亡，300 多人肝衰竭。

但是近日 Nature Chemical Biology 上的研究却颠覆了大家的认知：同一个菌株里，竟然藏着抗癌的 「七环弹头」！研究团队从黄曲霉中分离出了全新的七环肽类化合物，经过脂链改造后，对白血病细胞的杀伤力达到了纳摩尔级，毒性分子成功逆袭为抗癌新星！

2025 年 6 月 23 日，美国莱斯大学和宾夕法尼亚大学的团队在 Nature Chemical Biology 上发表了一项研究，他们发现了一类具有七环结构的真菌肽，经过脂链修饰后的衍生物，抗癌活性能和临床药物媲美！研究中，团队通过质谱分子网络和基因编辑技术，从黄曲霉里找到了这种有七环结构的真菌肽「黄曲霉素」。有意思的是，给它的 N 端加上 C11 脂链修饰后，对白血病细胞的杀伤活性一下子提升了超 100 倍；而且，他们还用全基因组 CRISPR 筛选，发现溶酶体转运蛋白 SLC46A3 是药物进入细胞必须通过的通道，这为开发基于真菌环肽的白血病靶向疗法，提供了新的候选分子和递送机制。

图 1 相关研究（图源：[1]）

真菌七环肽的发现与结构解析

真菌里能不能挖掘出结构独特的抗癌分子？研究团队通过全球天然产物社会分子网络（GNPS, Global Natural Products Social Molecular Networking）分析了 12 种曲霉菌代谢物（图 2），锁定了黄曲霉中一个特殊的代谢簇；经过基因敲除，证实它来自前体肽 ApgA。他们分离纯化出了四个全新的肽类化合物 —— 黄曲霉素 A-D（asperigimycins），用核磁共振解析后发现，它们有着苯并呋喃吲哚啉核心加上三个大环组成的七环骨架。

图 2 曲霉霉素的发现（图源：[1]）

脂链修饰实现活性百倍跃升

如何改造无活性分子实现高效抗癌？活性测试发现：含有 N 端吡咯谷氨酸（pGlu, pyroglutamate）的化合物 3/4，对白血病细胞（Jurkat, Mino）的半抑制浓度（IC₅₀, half-maximal inhibitory concentration）在 0.34-2.3 μM 之间（图 3），而没有 pGlu 的化合物 2 就没什么活性。受这个发现的启发，团队给化合物 2 的 N 端接上了 C11 直链脂肪酸，得到了衍生物 2-L₆。细胞实验显示，它的活性提升了超 100 倍，对白血病细胞的 IC₅₀ 达到了 40-99 nM，和临床药物阿糖胞苷的活性差不多！

图 3 曲霉霉素的 N 末端修饰可增强其抗癌效力（图源：[1]）

药物递送机制与抗癌通路解密

高活性分子如何突破细胞屏障？其抗癌机制是什么？研究团队通过全基因组 CRISPR 筛选（TKOv3 文库）（图 4），研究人员发现，在 2-L₆ 处理组中，溶酶体转运蛋白 SLC46A3 的 sgRNA 大量富集。敲除这个基因后，2-L₆ 的 IC₅₀ 升高了 30 倍（2440 nM），细胞摄取量下降了 8 倍；内吞抑制剂实验也证实，药物是通过内吞作用 → 溶酶体 →SLC46A3 转运到细胞质的。机制研究表明，2-L₆ 能通过抑制微管蛋白聚合和下调泛素连接酶 CCNF 的底物 RRM2/E2F1 蛋白，起到双重抗癌的作用。

图 4 CRISPR 筛选发现 SLC46A3 是曲霉霉素衍生物的转运蛋白（图源：[1]）

这项研究整合了质谱网络和 CRISPR 筛选技术，第一次从黄曲霉中发现了有七环结构的真菌肽，给它的 N 端加上 C11 脂链修饰后得到的衍生物 2-L₆，对白血病细胞的活性达到了纳摩尔级；同时还揭示了溶酶体转运蛋白 SLC46A3 是帮助药物进入细胞的关键通道。这一发现不仅为白血病治疗提供了高活性候选药物，更开辟了「真菌环肽挖掘-脂链工程-转运靶标设计」的创新药物开发范式。未来需进一步解析 DUF3328 氧化酶的原子级催化机制，评估体内药效，并拓展 SLC46A3 在其他环肽递送中的普适性。

另外，2022 年 Kersten 与 Weng 团队在 J. Am. Chem. Soc. 上报道过 [2]：他们通过对 793 种植物转录组的挖掘，证实抗癌双环八肽 moroidin 属于 RiPPs 家族。还发现 Japanese kerria 中的 BURP 结构域环化酶 KjaBURP，能在铜的介导下催化色氨酸-组氨酸/亮氨酸交联，形成双环核心。基于这个发现建立的烟草平台合成出了微管抑制剂 celogenin C，对肺腺癌 H143 细胞的 IC₅₀= 7μM。对比植物双环肽，今天分享的具有七环结构的真菌肽通过 N 端脂化将抗癌活性提升百倍至纳摩尔级，并首次揭示 SLC46A3 介导的溶酶体逃逸机制，破解多环 RiPPs 递送难题。

图 5 相关研究（图源：[2]）

2019 年，Cappello 团队在 Cells 杂志上有个有意思的发现 [3]：放线菌产生的硫酰胺肽 thioalbamide，对付乳腺癌的多个亚型（包括棘手的三阴性）效果显著，细胞毒性达到 54-75nM 的水平。它的作用方式很特别，能同时抑制线粒体呼吸（让 OCR 下降 85%）和糖酵解（使 ECAR 降低 75%），这样一来，细胞里的 ROS 会累积到原来的 4 倍，线粒体也会启动凋亡程序。而我们这篇文章里分享的真菌肽衍生物，靠着 SLC46A3 转运体就能高效进入细胞，它在纳摩尔级别就能抑制微管，这和 thioalbamide 的代谢重编程作用机制刚好能互补，一起为 RiPPs 靶向肿瘤细胞开辟了新的研究方向。

图 6 相关研究（图源：[3]）

其实更早之前，2019 年德国杜塞尔多夫大学的 Peter Proksch 团队就在 Journal of Natural Products 上发表过相关研究 [4]。他们用 OSMAC 策略激活了海绵共生真菌 Penicillium canescens 里的沉默基因簇，第一次得到了带有「苯环-亚甲基-吡喃醌」骨架的溴代氮杂菲酮 bromophilone B。这种化合物能激活 p38 MAPK 通路，展现出纳摩尔级的细胞毒性。其卤素修饰策略与今天分享的真菌肽脂链工程形成互补，共同拓展复杂环肽的活性优化路径！

图 7 相关研究（图源：[4]）

说到生物利用度这个难题，2021 年 5 月日本旭川医科大学的团队在 Scientific Reports 上给出了一些启示 [5]。他们发现益生菌米曲霉分泌的七尾霉素（heptelidic acid），能高效穿过肠屏障，精准瞄准胰腺癌细胞，通过抑制 GAPDH 糖酵解酶和激活 p38 信号来诱导凋亡。它的跨膜递送效率媲美 5-FU，为本文解读的 SLC46A3 溶酶体转运机制提供了多尺度递送范式的关键支撑！

图 8 相关研究（图源：[5]）

结语
本研究发现致癌性黄曲霉中潜藏的抗癌七环肽，通过 N 端 C11 脂链修饰实现活性百倍跃升，并首次揭示 SLC46A3 转运体介导的溶酶体逃逸机制，破解多环肽递送难题。这一突破串联起环肽药物开发的三大核心维度 —— 结构（对比 Kersten 2022 植物双环肽）、活性（互补 Proksch 2019 卤素修饰与 Cappello 2019 代谢重编程）及递送（衔接 Konishi 2021 跨膜穿透），开创了「真菌挖掘-脂链工程-转运靶标」三位一体的开发范式。未来需解析 DUF3328 氧化酶催化机制、验证动物模型药效，并将 SLC46A3 转运机制拓展至其他 RiPPs，推动天然毒素向抗癌密钥的转化革命。

注：本文仅供文献解读和学术前沿分享，不构成任何医疗建议。

参考资料：

1. Nie, Qiuyue et al.「A class of benzofuranoindoline-bearing heptacyclic fungal RiPPs with anticancer activities.」 Nature chemical biology, 10.1038/s41589-025-01946-9. 23 Jun. 2025.

2. Kersten, Roland D et al.「Gene-Guided Discovery and Ribosomal Biosynthesis of Moroidin Peptides.」 Journal of the American Chemical Society vol. 144,17 (2022): 7686-7692.

3. Frattaruolo, Luca et al. 「Thioalbamide, A Thioamidated Peptide from Amycolatopsis alba, Affects Tumor Growth and Stemness by Inducing Metabolic Dysfunction and Oxidative Stress.」 Cells vol. 8,11 1408. 8 Nov. 2019.

4. Frank, Marian et al. 「Brominated Azaphilones from the Sponge-Associated Fungus Penicillium canescens Strain 4.14.6a.」 Journal of natural products vol. 82,8 (2019): 2159-2166.

5. Konishi, Hiroaki et al. 「Probiotic Aspergillus oryzae produces anti-tumor mediator and exerts anti-tumor effects in pancreatic cancer through the p38 MAPK signaling pathway.」 Scientific reports vol. 11,1 11070. 26 May. 2021.

编辑：Mary

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