Cell：单舒瓯院士团队揭开线粒体上的“VIP通道”，让大型复杂蛋白在翻译的同时插队进入线粒体

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

线粒体作为细胞内的“发电厂”，发挥着多种重要功能，它们每天需要“进口”上千种蛋白质，这些线粒体蛋白质的正确定位是线粒体发挥功能的基础。

传统观点认为，这些线粒体蛋白质是在细胞质中完全组装好（翻译后）才被转运到线粒体的，而加州理工学院的一项最新研究显示，约 20% 的线粒体蛋白质是在翻译过程中就开始了向线粒体的转运。这种“边生产边进口”的模式，相当于给线粒体蛋白开设了“VIP 通道”，让它们在翻译过程中就提前插队。

2025 年 8 月 11 日，美国国家科学院院士、加州理工学院单舒瓯教授团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Principles of cotranslational mitochondrial protein import 的研究论文。

该研究为线粒体蛋白质向线粒体的共翻译输入提供了直接证据，明确了这一过程的时间和特异性，并解析了共翻译输入的原理。

线粒体在多种细胞过程中发挥关键作用，包括 ATP 合成、钙稳态调节和脂质代谢。这些功能的基础在于线粒体蛋白的正确定位。

约 99% 的线粒体蛋白由细胞核基因组编码，它们在细胞质核糖体上翻译合成后，必须被输入线粒体，这要求多种精密协调的蛋白质定向与转运机制。几乎所有线粒体蛋白都是通过外膜转位酶（TOM）复合体启动输入，随后通过不同途径分选进入不同的线粒体亚区室。然而，这些线粒体蛋白是如何从细胞质中被递送到 TOM 复合体的，目前仍知之甚少。

经典观点认为，线粒体蛋白靶向是翻译后进行的，但线粒体定位的 mRNA、核糖体及翻译现象表明靶向也可能共翻译发生。然而，线粒体定位的翻译究竟是由共翻译蛋白质靶向作用还是由 mRNA 定位驱动，，目前尚不清楚，且共翻译输入的时间特征、生理功能及其潜在原理仍有待阐明。

为解答这些问题，研究团队使用选择性核糖体分析（SeRP）技术，直接在全蛋白质组范围内以近密码子分辨率研究了人类细胞中蛋白质共翻译输入线粒体的情况。

研究团队发现，在人类细胞中近 20% 的线粒体蛋白可通过共翻译过程被输入线粒体。共翻译输入需要新生多肽链的 N 端前导序列，并能促进线粒体表面的局部化翻译。该途径并不偏向膜蛋白，而是优先处理具有大分子量、多结构域且拓扑结构复杂的蛋白质——当这些蛋白质以共翻译方式靶向时，其输入效率显著提升。与向内质网（ER）的共翻译蛋白质靶向（发生于翻译早期）不同，线粒体蛋白的前导序列在翻译初期会受到抑制，直至线粒体蛋白在核糖体上暴露出一个大型球状结构域后才启动靶向线粒体的过程。

具体来说，所有共翻译输入线粒体的线粒体蛋白都携带了 N 端前导序列，但这一序列是只是开启“VIP 通道”的的基础条件（许多携带该序列的蛋白仍需在细胞质中完全组装后才能输入线粒体），这种共翻译输入不会在蛋白质翻译初期启动，还有有所延迟，触发点在新生多肽链中出现一个大型球状结构域。这些线粒体蛋白质所以要通过“VIP 通道”一边翻译一遍输入线粒体，是因为这类蛋白质主要是长度大于 350 个氨基酸的大型多结构域蛋白，它们在细胞中停留过久会容易折叠为顽固结构，导致无法穿过线粒体膜，因此，需要一边翻译一边输入线粒体。

该研究的核心发现：

• 选择性核糖体分析图谱揭示了 TOM 复合物的共翻译互作组；

• 共翻译输入优先处理具有复杂拓扑结构的大线粒体蛋白；

• N 端前导序列对于蛋白质在翻译过程中输入线粒体的必要不充分条件；

• 大型球状结构域的出现使得共翻译输入得以启动。

总的来说，这项研究揭示了一种多层级蛋白质分选策略，该策略精确调控线粒体蛋白靶向的时机与特异性。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00811-6