食管癌丨精准医疗，免疫治疗篇

全文概要

贝莫苏拜单抗

贝莫苏拜单抗+安罗替尼

1.ALTER-E003研究：一线治疗，免疫联合组明显延长生存时间

2.ALTER-E006研究：二线及后续治疗，免疫联合组明显延长生存时间

3.ALTER-E005研究：术后辅助治疗，中位DFS尚未达到

贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗

4.TQB2450-II-13研究：一线治疗，免疫联合组PFS显著延长

派安普利单抗

派安普利单抗+安罗替尼+化疗

5.派安普利单抗+安罗替尼+白蛋白结合型紫杉醇研究：一线治疗，联合组PFS延长

派安普利单抗+安罗替尼

6.派安普利单抗+安罗替尼研究：新辅助治疗，ORR和DCR分别为48.0%和96.0%

卡瑞利珠单抗

卡瑞利珠单抗单药

7.ESCORT研究：二线治疗，卡瑞利珠单抗明显延长生存时间

卡瑞利珠单抗单药+化疗

8.ESCORT-1st：一线治疗，免疫联合组明显延长生存时间

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗

9.CAP 02研究：二线治疗，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组明显延长生存时间

10.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗：新辅助治疗，中位DFS尚未达到

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗

11.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗研究：一线治疗，联合组明显延长生存时间

帕博利珠单抗

帕博利珠单抗单药

12.KEYNOTE-181：二线治疗，CPS≥10 ESCC患者，帕博利珠单抗单药显著改善OS获益

帕博利珠单抗+化疗

13.KEYNOTE-590：一线治疗，免疫联合组显著改善OS获益

帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗

14.LEAP-014研究：一线治疗，第一阶段免疫联合组安全性良好，第二阶段正在开展中

15.LEAP-015研究：一线治疗，免疫联合组明显延长生存时间

纳武利尤单抗

纳武利尤单抗单药

16.ATTRACTION-3研究：二线治疗，单抗组显著改善生存获益

17.CheckMate-577研究：术后辅助治疗，单抗组显著改善生存获益

纳武利尤单抗+伊匹木单抗或联合化疗

18.CheckMate 648研究：一线治疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或联合化疗组显著改善OS获益

纳武利尤单抗+瑞戈非尼治疗

19.一项临床研究：一线治疗，联合组表现出较好的ORR

纳武利尤单抗+瑞戈非尼+化疗

20.一项临床研究：一线治疗，联合组表现出较好的 ORR

替雷利珠单抗

替雷利珠单抗单药

21.RATIONALE 302：二线治疗，免疫治疗组显著改善生存获益

替雷利珠单抗+化疗

22.RATIONALE-306研究：一线治疗，免疫联合化疗组显著改善生存获益

信迪利单抗

信迪利单抗+化疗

23.ORIENT-15研究：一线治疗，免疫联合化疗组显著改善生存获益

斯鲁利单抗

斯鲁利单抗+化疗

24.ASTRUM-007：一线治疗，免疫联合化疗组显著改善生存获益

舒格利单抗

舒格利单抗单抗+化疗

25.GEMSTONE-304：一线治疗，免疫联合化疗组显著改善生存获益

PD-1+CTLA-4双抗

艾帕洛利/托沃瑞利单抗

26.艾帕洛利/托沃瑞利单抗(QL1706)联合根治性放化疗：一线治疗，中位OS尚未成熟

卡度尼利单抗

27.AK104-IIT-014研究：一线治疗，ORR高达89.7%，DCR为100.0%

EGFR/HER3双抗

28.BL-B01D1治疗局部晚期或转移性ESCC：一线治疗，整体ORR为32.9%

TIGIT单抗+PD-L1抑制剂双抗

Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗

29.SKYSCRAPER-08研究：一线治疗，联合化疗组显著改善生存获益

贝莫苏拜单抗

贝莫苏拜单抗是一种新型PD-L1单克隆抗体，可阻止PD-L1与T细胞表面的PD-1和B7.1受体结合，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。

贝莫苏拜单抗+安罗替尼

1.1 ALTER-E003研究[1]：一项单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，评估了安罗替尼联合TQB2450（贝莫苏拜单抗）一线治疗晚期食管癌的疗效和安全性。

入组46例晚期一线ESCC患者，研究结果显示经确认客观缓解率（ORR）为56.5%；疾病控制率（DCR）达到91.3%，对比既往KEYNOTE-590研究等多项大型Ⅲ期研究中mPFS仅为5.7—7.3个月的数据，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗方案实现了mPFS的巨大提升，mPFS达15.44个月。中位总生存期（OS）为20.57个月，展现了良好的生存获益。安全性方面：该方案的安全性优势明显，≥3级治疗相关不良事件发生率仅为28.3%，明显低于免疫联合化疗方案的49%-72%，大大提升患者依从性和生活质量。

1.2ALTER-E-006[2]：一项多中心、回顾性真实世界临床研究。评估了安罗替尼联合免疫治疗既往免疫经治的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性。

共纳入110例患者。研究结果显示，中位OS为11.1个月（95%CI：8.6-13.7），12个月OS率为47.6%，24个月OS率为30.8%。此外，中位PFS为5.6个月（95%CI：4.4-6.8）。110例患者中，ORR为19.1%（95%CI：12.2%-27.7%），DCR为69.1%（95%CI：59.6%-77.6%）。安全性方面，安罗替尼联合PD-1抑制剂的安全性可控可管理，常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为贫血（62.7%）、甲状腺功能减退（25.5%）、低白蛋白血症（21.8%）、淋巴细胞减少（20%）和白细胞减少（19.1%）等。安罗替尼联合PD-1抑制剂在既往接受过免疫治疗的晚期食管鳞癌患者中，显示出令人鼓舞的疗效和可耐受的安全性。基于ALTER-E-006研究结果，安罗替尼联合免疫方案荣获 2023版《中国食管癌放疗指南》和2024版《CSCO食管癌诊疗指南》双重推荐，用于治疗既往免疫经治患者。

1.3ALTER-E005[3]：一项随机、单臂、II期临床研究，评估安罗替尼联合贝莫苏拜单抗术后辅助治疗食管鳞癌的疗效与安全性。纳入30例经组织学证实为T1-2N1-3M0或T3-4NanyM0 食管鳞癌（ESCC）患者，患者接受根治性（R0）切除术且术后6-12周内影像学检查无复发。截至2024年9月20日，中位随访时间为8.9个月。4例患者出现复发，中位DFS尚未达到，6个月DFS率和1年DFS率分别为95.7%（95%CI：72.9%-99.4%）和84.0% (95%CI：57.7%-94.6%）。3级TEAEs发生率为30%，包括手足综合征（10.0%）、高血压（3.3%）、肝功能异常（3.3%）、免疫相关肝炎（3.3%）、肺炎（3.3%）、高血糖症（3.3%）、淋巴细胞计数降低（3.3%）、急性胆囊炎（3.3%）、晕厥（3.3%），未发生4级及以上TEAE。

贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗

1.4TQB2450-II-13[4]：一项单臂、多中心II期临床研究，旨在评估贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、紫杉醇和顺铂一线治疗不可切除局部晚期、复发性或转移性ESCC的疗效和安全性，共入组50例患者。ITT人群的ORR为72.0%，DCR达到84.0%，mPFS为14.9个月，mOS未达到。从生存数据来看，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗方案获得的mPFS超过目前化免联合方案的最长7.3个月，为患者带来了更优的生存获益。安全性方面，46例（92.0%）患者报告了治疗相关不良事件（TRAEs），其中37例（74.0%）观察到≥3级TRAEs。常见TRAEs为白细胞减少症（31例，62%）。24例（48%）患者发生免疫相关不良事件（irAEs），仅3例（6%）发生≥3级irAEs。同时维持治疗也显示出可控的安全性。整体安全性可控可管理。

派安普利单抗

派安普利单抗是一款中国原研的全球首创采用IgG1亚型并进行Fc段改造的新型差异化抗PD-1单抗。可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应，从而恢复机体的抗肿瘤免疫反应。

派安普利单抗+安罗替尼+化疗

2.1安罗替尼+派安普利单抗+白蛋白结合型紫杉醇一线治疗研究[5]：一项单臂、开放标签II期临床试验，评估了安罗替尼联合派安普利单抗和白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性。最佳总体缓解显示，有1例CR(3.4%)，23例PR(79.3%)，2例SD(6.9%)和3例NE(10.3%)，初步ORR率为82.8%(95%CI：64.2%-94.2%)，DCR为89.7%(95%CI：72.6%-97.8%)，29例患者的主要中位PFS为10.84个月(95%CI：7.57-14.11。

研究设计

临床疗效

常见的TEAEs（＞20%）为贫血（62%）、白细胞减少（31%）、周围神经毒性（28%）和皮疹（21%）。常见的≥3级TEAEs为白细胞减少（7%）、皮疹（3%）、腹泻（3%）、谷丙转氨酶升高（3%）、谷草转氨酶升高（3%）、高血压（3%）。

派安普利单抗+安罗替尼

2.2派安普利单抗+安罗替尼新辅助治疗研究[6]：四川大学华西医院丁振宇教授开展的一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究，纳入可切除的局部晚期食管鳞癌（临床Ⅲ-ⅣA期）且不适合新辅助放化疗的患者，患者接受两个周期的新辅助治疗，即安罗替尼联合派安普利单抗，新辅助治疗后6-8周内行根治性手术手术。共入组25例患者，ORR和DCR分别为48.0%和96.0%。其中，21例患者接受了食管癌切除术，R0切除率为90.5%（19/21），pCR率为19.0%（4/21），主要病理缓解（MPR）率为28.6%（6/21）。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs，发生率≥10%）包括高血压（28.0%）、手足综合征（20%）、疲劳（20%）、腹痛（12%）和牙痛（12%）。12.0%的患者（3/25）观察到3-4级TRAEs，未报告5级TRAEs。总体安全性良好。

卡瑞利珠单抗

高亲和性卡瑞利珠单抗是完全人源化的对PD-1 IgG4-κ特异性单克隆抗体，有广谱的抗肿瘤活性。

卡瑞利珠单抗单药

3.1 ESCORT研究[7]：一项开放标签的、多中心、随机、Ⅲ期研究。评估卡瑞利珠单抗单药对比化疗二线治疗中国晚期食管鳞癌的疗效与安全性。共纳入457患者。研究结果显示：与化疗组比较，卡瑞利珠单抗组的中位生存期显著延长（8.3个月 vs 6.2个月，HR=0.71），死亡风险降低近30%。基线评估PD-L1≥1%的患者，卡瑞利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为9.2个月vs 6.3个月。同时，卡瑞利珠单抗组患者ORR为20.2%，是化疗组6.4%的3倍多，持续缓解时间为7.4个月，长于化疗组的3.4个月。

研究设计

临床疗效

≥3级不良事件（AE）发生率，卡瑞利珠单抗组显著低于化疗组（19.3% vs 39.5%）,最常见的3级及以上治疗相关的不良事件包括：贫血(3% vs 5%)，肝脏功能异常(2% vs ＜1%)、腹泻(1% vs 4%)，乏力(1% vs 3%)，粒细胞减少(1% vs 1%)，低钠血症(1% vs 1%)，不明原因死亡(1% vs ＜1%)，安全性可控。基于ESCORT研究，卡瑞利珠单抗成为中国首个获批ESCC二线治疗的PD-1抑制剂，纳入《CSCO食管癌诊疗指南》Ⅰ级推荐。

卡瑞利珠单抗+化疗

3.2ESCORT-1st研究[8]：一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+顺铂（TP方案）一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性。共纳入596例既往未经治疗的晚期或转移性ESCC患者,研究结果显示联合治疗组mOS 显著优于化疗组（15.6个月vs 12.6个月）；中位PFS为6.9个月 vs 5.6个月；ORR为72.1% vs 62.1%。亚组分析显示无论PD-L1表达水平如何，患者都能获益：PD-L1 TAP≥1% OS：16.9个月 vs 12.7个月。

研究设计

临床疗效

安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生率在两组间相当（63.4% vs 67.7%）。最常见的不良反应是血液学毒性（如中性粒细胞减少）和反应性皮肤毛细血管增生症，但后者多为1-2级，可管理。基于该研究，卡瑞利珠单抗联合TP方案于2021年获NMPA批准，成为我国晚期ESCC一线标准治疗，并纳入《CSCO食管癌诊疗指南》一线推荐。ESCORT-1st研究是全球首个探索免疫治疗联合TP方案一线治疗晚期转移性食管鳞癌的Ⅲ期临床研究。其成功预示着ESCC一线治疗正式从化疗时代步入免疫治疗的全新时代。

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗

3.3CAP 02研究[9]：是一项多中心、Ⅱ期多队列临床研究，队列一纳入52例，队列一结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗化疗失败的晚期食管癌患者，confirmed ORR达34.6%，mPFS为6.8个月，mOS达15.8个月，既往免疫单药二线治疗的最佳有效率仅有20%左右，mPFS大约2个月，本研究中双艾方案已经赶上了免疫联合化疗一线治疗带来的生存获益。安全性方面，3级以上的治疗相关不良事件大约40%，主要表现为转氨酶升高，安全性可控。此外，阿帕替尼的加入还使得卡瑞利珠单抗常见的不良反应——反应性皮肤毛细血管增生症的发生率大大降低，由既往70%以上发生率降至5%以下。基于上述研究结果，该方案已写入《2021 CSCO食管癌诊疗指南》复发及转移食管及食管胃交界部癌二线及以上治疗，鳞癌，III级推荐。队列2针对免疫经治患者进行初步探索，纳入40例患者，疗效分析集中非确认ORR达到36.8%，全分析集中非确认ORR是28.6%，确认ORR是10.2%，MPFS和MOS分别为4.6个月和7.5个月，亚组分析显示PD-L1阳性患者缓解率达到80%以上。本次队列2结果的发表为免疫经治人群的二线用药提供了新的治疗思路和选择，改善了患者的预后。

研究设计

临床疗效

3.4卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗：郑州大学一附院开展的一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究，纳入CT2-4AN0-3M0期可切除的食管鳞癌患者，接受2个周期卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗，新辅助治疗后4-6周内行手术。结果显示，共24例患者入组，21例患者完成新辅助治疗，ORR为50%，DCR为95%，19例患者完成手术，R0切除率100%，3例患者达到PCR，8例患者达到MPR，13例患者达到TNM降期，中位随访为11.9个月，中位DFS尚未达到。在24名患者中，任何级别和≥3级AE发生率分别为87.5%和8.3%，安全性可控。

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗

3.5卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗一线治疗研究[10]：一项开放标签、单臂、前瞻性II期临床研究，评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+紫杉醇脂质体+奈达铂一线治疗既往未接受系统治疗的转移性/不可切除的局部晚期或复发的食管鳞癌患者的疗效及安全性。纳入30例患者。研究结果表明，卡瑞利珠单抗+脂质体紫杉醇+奈达铂+阿帕替尼的治疗组ORR为80%，CR高达16.7%，中位PFS期为6.85个月，中位OS期为19.43个月，显示出较好的疗效。

研究设计

临床疗效

安全性方面，3-4级治疗相关不良事件发生率为90.0%。最常见的3-4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少(83.3%)，白细胞减少(60.0%)，AST升高(26.7%)。3例(10.0%)患者发生了治疗相关的严重不良事件，安全性可控。基于上述研究，该方案在2021版CSCO《食管癌诊疗指南》中成功入选晚期/转移性食管癌一线治疗的3类证据III级推荐。

帕博利珠单抗

帕博利珠单抗是一种大分子单克隆抗体，能够高选择性地与癌细胞或免疫细胞表面的PD-1免疫检查点结合。通过阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，帕博利珠单抗可以解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，包括抗肿瘤免疫应答。

帕博利珠单抗单药

4.1KEYNOTE-181[11]：一项随机、开放标签的III期研究，评估了帕博利珠单抗单药二线治疗接受一线标准治疗后疾病进展晚期或转移性食管癌患者的疗效和安全性。纳入了628例患者，研究结果显示，是针对PD-L1 CPS≥10的患者群体，与化疗组相比，帕博利珠单抗组的中位OS显著延长（10.3个月 vs 6.7个月），帕博利珠单抗组的12个月总生存率也明显更高（43% vs 20%）。对于鳞状细胞癌患者（n=401），帕博利珠单抗也显示出临床意义的生存获益：中位OS为8.2个月 vs 7.1个月（HR=0.78）。在ITT人群中，帕博利珠单抗虽然显示出生存获益趋势（中位OS 7.1个月 vs 7.1个月），但未达到统计学显著性。

研究设计

临床疗效

在安全性方面，帕博利珠单抗表现出比化疗更好的耐受性：治疗相关不良事件（TRAE）发生率明显低于化疗组（64.3% vs 86.1%）10，3-5级TRAE发生率也显著更低（18.2% vs 40.9%）10。最常见的TRAE包括疲劳、甲状腺功能减退、食欲减退等,安全性可控。该研究是首个证明PD-1抑制剂在PD-L1阳性食管癌患者中具有显著生存获益的研究。基于KEYNOTE-181等研究结果，FDA于2019年7月31日批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1阳性（CPS≥10）的局部晚期复发或转移性食管鳞状细胞癌患者的二线治疗。在2020年版的《CSCO食管癌诊疗指南》中，该方案为Ⅰ级推荐，证据级别为1A。

帕博利珠单抗+化疗

4.2KEYNOTE-590[12]：一项全球多中心、随机、双盲的III期临床试验，旨在评估帕K药联合化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶）对比单纯化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌或胃食管交界部癌（GEJ）的疗效和安全性。该研究共入组了749例患者，研究结果显示在整体人群中，与化疗组相比，联合治疗组显著延长中位OS（12.4个月 vs 9.8个月），死亡风险降低了27%（HR=0.73）。在PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌患者中获益更明显，中位OS为13.9个月vs8.8个月。整体人群的中位PFS为6.3个月 vs 5.8个月（HR=0.65），疾病进展风险降低35%。特别值得注意的是中国亚组的数据：中国患者（主要是食管鳞癌）的死亡风险降低幅度高达49%（HR=0.51），中位OS从8.0个月提高到10.5个月。这比全球人群的获益更显著。长期随访数据（中位随访58.8个月）显示，联合治疗组的5年生存率达到10%-15%，而化疗组仅为约3%，增加了3.7倍。安全性方面，联合治疗组的3-5级治疗相关不良事件发生率为72%，略高于化疗组的68%，但总体安全可控。基于研究结果，美国FDA于2021年3月批准该方案用于食管癌一线治疗，中国NMPA也于2021年9月批准。《2021CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》给予该方案I级专家推荐（1A类证据）

帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗

4.3 LEAP-014研究：一项随机、两阶段、开放标签III期临床研究，评估仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗治疗初治晚期食管鳞癌的疗效和安全性。第一阶段纳入6例患者，第二阶段则纳入850例患者。第一阶段结果显示仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗治疗晚期食管鳞癌是安全和可耐受的，后续将开展第二阶段研究评估仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗的有效性和安全性。

4.4 LEAP-015研究 ：一项随机、开放标签的Ⅲ期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼和化疗作为晚期/转移性胃食管腺癌一线治疗的效果，共纳入880例患者。研究结果显示，在中期分析时，对于PD-L1 CPS≥1的患者，与单纯化疗组相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗组PFS显著延长（7.3 个月vs 6.9个月），在所有患者中也观察到类似趋势，24个月PFS为21% vs. 8%。在PD-L1 CPS≥1的患者中，两组的客观缓解率（ORR）分别为59.5% vs. 45.4%，在所有患者中则为58.0% vs. 43.9%。最终分析显示，在PD-L1 CPS≥1的患者中，OS改善未达到统计学显著性，24个月OS为31% vs. 23%。药物相关不良事件发生率在帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗组与单纯化疗组分别为98% vs. 92%，≥3级药物相关不良事件发生率为65% vs. 49%。最常见为中性粒细胞减少、高血压、贫血和腹泻。

纳武利尤单抗

纳武利尤单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与PD-1结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。

纳武利尤单抗单药

5.1ATTRACTION-3研究[13]：一项全球多中心、开放标签、随机III期试验III期临床试验，评估了纳武利尤单抗对比化疗（多西他赛或紫杉醇）在治疗晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)患者中的疗效和安全性。研究纳入了419例既往含铂化疗失败的ESCC患者（96%为亚洲人群），随机分为纳武利尤单抗组（n=210）和化疗组（n=209）。研究结果显示纳武利尤单抗组的中位总生存期显著长于化疗组（10.9个月 vs 8.4-8.5个月）。且纳武利尤单抗组12个月生存率显著提高（47% vs 34%）、18个月生存率显著提高（31% vs 21%），特别是3年生存率显著提高（15.3% vs 8.7%），表明纳武利尤单抗带来了持久的生存获益。两组客观缓解率相近（19% vs 22%），但纳武利尤单抗组的缓解持续时间明显更长（6.9个月 vs 3.9个月），无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均观察到OS获益，从安全性看，纳武利尤单抗组的不良反应发生率显著低于化疗组，尤其是3级以上严重不良事件（18-19.1% vs 63-63.9%）。基于上述研究结果，在2020版《CSCO食管癌诊疗指南》中，纳武利尤单抗被作为Ⅱ级推荐用于食管鳞癌的二线治疗

5.2 CheckMate-577研究：一项全球、随机、多中心、双盲Ⅲ期临床研究，评估纳武利尤单抗在经过新辅助同步放化疗及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的疗效与安全性。共入组794例患者。在2025年美国ASCO上公布的最新数据显示，中位随访时间为78.3个月，与安慰剂相比，纳武利尤单抗辅助治疗持续显示出DFS优势（HR 0.76，95%CI 0.63-0.91）。纳武利尤单抗组的中位OS在数值上优于安慰剂组（51.7个月vs35.3个月），但未见统计学差异（HR 0.85，95.87%CI 0.70-1.04；p=0.1064）。纳武利尤单抗组与安慰剂组的3年和5年OS率分别为57%vs50%和46%vs41%。两组3-4级不良反应和严重不良反应相似，与药物相关的不良反应O药组更多。其中与试验药物相关的严重不良反应，Nivolumab组有40例（8%），安慰剂组有7例（3%）；因为试验药物导致试验终止的不良反应Nivolumab组48例（9%），安慰剂组8例（3%）。不良反应发生率≥10%的，Nivolumab组分别是：疲劳（17%）、腹泻（17%）、瘙痒（10%）、皮疹（10%），安慰剂组分别有：腹泻（15%）、劳累（11%）。基于该研究，纳武利尤单抗成为首个且唯一获批用于此类患者辅助治疗的免疫药物，被NCCN、ESMO等指南列为Ⅰ类推荐。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗或联合化疗

5.3 CheckMate 648研究[14]：一项全球多中心、开放标签、随机III期试验，评估了纳武利尤单抗（O药）联合化疗或联合伊匹木单抗（Y药）对比单纯化疗的疗效。该研究纳入了970例既往未经治疗、不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞癌患者。研究结果显示，在PD-L1表达≥1%的患者中，与化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗组显著延长mOS，15.4个月vs 9.1个月，死亡风险降低46%(HR=0.54)。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组延长mOS,15.4个月vs 13.7个月，死亡风险降低36%(HR=0.64)。在总体人群中，两种联合方案也显示出OS获益。此外，在PD-L1≥1%患者中，与化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗组的mPFS延长（6.9个月vs 4.4个月），且ORR提高（53% vs 20%）。但纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组未显示出PFS显著改善(4.0 vs 4.4个月)且ORR提高（35% vs 20%）。

研究设计

临床疗效

关于安全性，纳武利尤单抗联合化疗组3-4级治疗相关不良事件发生率为47%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组为32%，化疗组36%。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的严重不良事件发生率较高(32% vs 16%)。基于上述研究成果，2023版《CSCO食管癌诊疗指南》将纳武利尤单抗+顺铂+5-FU作为转移性/复发ESCC中人群一线治疗的I级推荐方案（1A类证据）；纳武利尤单抗+伊匹木单抗的“O+Y”去化疗方案也被作为特定人群II级推荐（存在化疗禁忌症或拒绝化疗，且CPS≥1，1A类证据）。

纳武利尤单抗+瑞戈非尼

5.4纳武利尤单抗联合瑞戈非尼一线治疗：一项II期多中心研究，评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的安全性和有效性。研究纳入30例患者接受瑞戈非尼联合纳武利尤单抗应用于复发性或转移性食管鳞癌（ESCC）患者。结果显示，患者的ORR为43%，CR为10%，PR为33%。对于6例PD-L1≥1%患者，ORR为83%；对于11例TPS＜1%的PD-L1阴性患者，ORR为36%。无论患者PD-L1表达情况如何，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗均表现出较好的疗效，且无4/5级治疗相关不良事件，安全性可控。

纳武利尤单抗+化疗+瑞戈非尼

5.5纳武利尤单抗联合瑞戈非尼+化疗研究：一项II期研究,评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗+化疗（FOLFOX）应用于EGC患者一线治疗的疗效和安全性。该研究纳入了35例HER2阴性、未经治疗的转移性EGC患者。所有患者均接受瑞戈非尼80 mg，qd联合纳武利尤单抗240 mg，q2w以及FOLFOX的治疗。结果显示，患者6个月PFS率为72%，患者ORR为62%，且无论患者PD-L1的状态如何，该联合策略均表现出较优的ORR，安全性可控。

替雷利珠单抗

替雷利珠单抗作为全球唯一做过抗体Fc段改造的PD-1单抗，主要通过最大限度减少与巨噬细胞的FcγR结合，从而消除抗体依赖细胞介导的吞噬作用，避免了因效应T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效，同时替雷利珠单抗与PD-1的解离速率较慢，从而发挥出比较高的抗肿瘤活性。

替雷利珠单抗单药

6.1RATIONALE 302[15]：全球多中心、随机对照、开放标签的Ⅲ期临床研究。评估替雷利珠单抗对比化疗二线治疗经一线系统化治疗后进展的晚期或转移性食管鳞癌患者的疗效与安全性。

共纳入512例患者。研究结果显示替雷利珠单抗在ITT人群（8.6个月 vs 6.3个月，HR=0.70，P=0.0001）和CPS≥10%人群（10.3个月 vs 6.8个月，HR=0.54，P=0.0006）的中位OS均显著优于化疗组。生存获益在不同PD-L1状态和地域等预设亚组中取得了一致性的结果。同时，在ITT人群中，替雷利珠单抗组与化疗组相比，ORR更高（20.3% vs 9.8%），死亡风险显著降低30%（HR：0.7）。

替雷利珠单抗组相较于化疗组安全性更好，替雷利珠单抗组治疗期间≥3级不良事件（AE，46% vs 68%）以及≥3级治疗相关不良事件（TRAE，19% vs 56%）低于化疗组，因TRAE导致的治疗终止率也更低（7% vs 14%）。基于上述研究，在2024年CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南中，替雷利珠单抗被列为晚期食管鳞癌二线治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据）。

替雷利珠单抗+化疗

6.2RATIONALE-306[16]：是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，评估了替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗作为晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）一线治疗方案的疗效与安全性。研究结果显示,与对照组相比，替雷利珠单抗联合化疗显著延长了患者中位OS，17.2个月vs10.6个月。在PD-L1≥10%亚组，中位OS为16.6个月 vs 10.0个月。对于中国亚组患者(占57%)，中位OS为16.6个月 vs 11.2个月，中位PFS为8.3个月 vs 5.6个月。ORR为64.8% vs 44.1%。

研究设计

临床疗效

安全性方面，治疗相关不良事件(TRAEs)发生率在两组间相似，中国亚组中任何级别TRAEs发生率为98.8% vs 98.9%，≥3级TRAEs为72.9% vs 73.4%。基于上述研究结果，在2023年CSCO食管癌诊疗指南中，替雷利珠单抗联合顺铂+紫杉醇，或替雷利珠单抗联合顺铂+5-FU/卡培他滨方案纳入了转移性食管鳞癌一线治疗的Ⅰ级推荐，证据等级为ⅠA类。

信迪利单抗

信迪利单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，由中国生物制药企业信达生物开发。作为一款免疫检查点抑制剂，它通过阻断PD-1受体与其配体的结合，解除对T细胞的抑制，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

信迪利单抗+化疗

7.1 ORIENT-15研究[17]：是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心研究，评估信迪利单抗与安慰剂联合化疗（顺铂加紫杉醇或顺铂加 5-氟尿嘧啶）作为不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗。共纳入了659例患者。在全人群中，与对照组相比，信迪利单抗联合化疗组mOS明显延长(16.7 个月 vs 12.5 个月，HR = 0.63)，且在CPS 评分 ≥10 患者中mOS 均优于对照组（17.2 vs 13.6 个月，HR = 0.64）。与对照组相比，信迪利单抗联合化疗显著提高了所有患者的mPFS（7.2 vs 5.7 个月，HR = 0.56），提高ORR（66.1% vs 45.5%），延长缓解持续时间（DoR）（9.7个月 vs 6.9个月），及在 CPS 评分 ≥10 的患者提高了mPFS（8.3 vs 6.4 个月，HR = 0.58，）。在2023年AACR年会上公布的最终分析结果（中位随访32.2个月）显示，在全人群中，信迪利单抗组中位OS为17.4个月，对照组为12.8个月（HR=0.661）。在PD-L1 CPS≥10人群中，中位OS分别为18.4个月和14.5个月（HR=0.635）。

研究设计

临床疗效

安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件发生率相当（59.9% vs 54.5%）。基于上述研究结果，《CSCO食管癌诊疗指南（2022版）》将信迪利单抗联合化疗作为晚期食管癌一线治疗Ⅱ级推荐，证据级别为ⅠA类，并纳入国家医保目录。在2023版《CSCO食管癌诊疗指南》中，信迪利单抗联合化疗作为1A类证据纳入食管鳞癌一线治疗Ⅰ级推荐。

斯鲁利单抗

斯鲁利单抗是一种人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体（IgG4），可与T细胞中表达的程序性死亡受体1（PD-1）受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。

斯鲁利单抗+化疗

8.1ASTRUM-007[18]：一项随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床研究，评估斯鲁利单抗（H药）联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌（ESCC）的疗效及安全性。

研究入组了551名PD-L1≥1的晚期食管鳞癌患者。研究结果显示，斯鲁利单抗联合化疗组的中位OS较安慰剂联合化疗组显著延长，分别为14.6个月 vs 11.2个月（HR=0.70），且mPFS方面也有所延长，中位PFS分别为6.5个月 vs 5.3个月（HR=0.58）。斯鲁利单抗联合化疗组在ORR和DoR上改善，分别为58.7% vs 42.1%和7.1个月 vs 4.6个月。在亚组分析中，无论PD-L1表达水平如何，患者均能获益。

安全性方面，≥3级治疗相关不良事件发生率在两组间相似（53.1% vs 48.8%）。免疫相关不良事件中，斯鲁利单抗联合化疗组≥3级的免疫相关不良事件发生率更高（9.2% vs 3.0%）。基于该研究成果，在《CSCO食管癌诊疗指南（2023年版）》中，斯鲁利单抗联合化疗用于一线治疗PD-L1 CPS≥1的晚期食管鳞癌患者被推荐为Ⅰ级推荐，证据类别为1A类。

舒格利单抗

舒格利单抗是一种可直接结合PD-L1的人免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，可抑制PD-L1与程序性细胞死亡因子-1（PD-1）及白细胞分化抗原CD80（B7.1）的结合。

舒格利单抗单抗+化疗

9.1GEMSTONE-304[19]：一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的III期临床研究。评估舒格利单抗联合化疗对比化疗一线治疗不可切除局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的疗效及安全性。共纳入540例患者。研究结果显示PFS的延长在舒格利单抗联合FP治疗组与安慰剂联合FP治疗组之间具有统计学意义[mPFS：6.2个月 vs 5.4个月；HR 0.67（95% CI：0.54~0.82），P=0.0002）。舒格利单抗联合FP治疗组OS也更有优势[mOS：15.3个月vs 11.5个月；HR 0.70（95% CI：0.55~0.90），P=0.0076]。在所有预先设定的亚组中（包括不同的PD-L1表达水平），均能观察到PFS和OS的获益。舒格利单抗联合FP治疗组也显示出更高的BICR评估的ORR（60.1% vs 45.2%）和更长的DOR（mDOR：6.0个月 vs 4.5个月）。

两组发生3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为51.3%和48.4%，严重TRAE分别为21.5%和13.2%。因AE而停止治疗的比例分别为13.3%和10.4%，TRAE导致的死亡率分别为1.7% vs 0.5%。基于该研究结果，在2024版CSCO食管癌诊疗指南中，在“鳞癌”部分Ⅰ级推荐中新增“舒格利单抗+顺铂+5-FU（1a类）”。

PD-1+CTLA-4双抗

一种双特异性抗体，可同时靶向PD-1和CTLA-4由IgG4型PD-1抗体和IgG1型CTLA-4抗体按照特定的比例组成。CTLA-4和PD-1通路均能负向调节T细胞免疫功能，艾托组合抗体能同时靶向和阻断这两条免疫检查点信号通路，激活抗肿瘤免疫反应。

艾帕洛利/托沃瑞利单抗

10.1 艾帕洛利/托沃瑞利单抗(QL1706)+根治性放化疗一线治疗[20]：一项单臂、开放标签设计、多中心Ⅱ期临床研究。是全球范围内首个评估CTLA-4和PD-1组合抗体联合根治性放化疗治疗ESCC治疗的疗效与安全性，共入组了39例不可手术的局部晚期ESCC患者。研究结果显示，研究的中位随访时间12.2个月（95%CI，10.9-13.6）；中位PFS为13.99个月（95%CI为 11.93-未达〔NR〕）；中位OS尚未成熟；患者12个月的PFS率和OS率分别为62.1%和86.2%。PD-L1阳性肿瘤患者（TPS≥5%：41.0%；CPS≥10：56.4%）PFS明显长于PD-L1阴性肿瘤患者（P=0.03；P=0.014）。在安全性方面，最常见的≥3级治疗相关不良事件包括淋巴细胞计数减少（79.5%）、白细胞计数减少（46.2%）、中性粒细胞计数减少（38.5%）。

卡度尼利单抗

卡度尼利单抗是一种同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体,可阻断PD-1和CTLA-4与其配体PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，从而阻断PD-1和CTLA-4信号通路的免疫抑制反应，促进肿瘤特异性的T细胞免疫活化。

10.2 AK104-IIT-014研究[21]:一项多中心、开放标签临床研究，评估卡度尼利单抗+紫杉类+顺铂方案一线治疗未经治疗、不可手术切除的局部晚期或转移性ESCC患者的疗效与安全性。研究结果表明，截至2024年2月5日，研究共入组了35例患者，ORR高达89.7%，DCR为100.0%。对于PD-L1 CPS≥10的患者，ORR达到了100%；在CPS＜10分的患者中，ORR也达到81.3%。安全性方面：三级以上治疗相关不良事件的发生率仅为25.7%，且主要与化疗相关，如中性粒细胞减少症、白细胞减少症和低钠血症。免疫相关不良事件并未明显增多，大部分患者可能仅会经历如甲状腺功能异常等较为轻微且可控的不良事件。基于该研究数据，《CSCO食管癌诊疗指南（2024版）》对于既往治疗失败的晚期食管鳞癌患者，可考虑卡度尼利单抗治疗。

EGFR/HER3双特异性抗体

BL-B01D1是全球首个进入临床试验阶段的 EGFR×HER3 双抗 ADC。可同时结合 EGFR/EGFR 同源二聚体和 EGFR/HER3 异源二聚体，阻断下游信号通路，从而抑制并杀伤肿瘤。该抗体针对 EGFR 一端具有高亲和力，而对 HER3 一端则为弱亲和力，可避免因过度靶向 HER3 而引发毒性反应。

11.1BL-B0D1治疗局部晚期或转移性ESCC[22]：一项开放标签、多中心、两阶段设计的Ⅰa/Ⅰb期临床研究，评估我国首创 EGFR × HER3 双特异性抗体-抗体偶联药物（ADC，BL-B01D1），在既往接受过治疗的晚期ESCC患者中的有效性和安全性。共纳入82例患者。研究结果显示73例可评估疗效患者的整体ORR为32.9%（95% CI：22.3%-44.9%）。其中在2.5 mg/kg剂量组中患者的ORR为39.6%（95% CI：26.5%-54.0%），DCR为79.2%（95% CI：65.9%-89.2%），mPFS为 5.0个月（95% CI：4.0-6.7），mOS为8.3个月（95% CI：5.6-NR）。2.5 mg/kg D1D8 Q3W剂量水平下，最常见的≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)为贫血(28.3%)、白细胞减少症(18.3%)、血小板减少症(18.3%)、中性粒细胞减少症(16.7%)等。

研究设计

临床疗效

TIGIT单抗+PD-L1抑制剂双抗

Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗

12.1 SKYSCRAPER-08研究[23]：一项亚洲多中心进行的随机、双盲、安慰剂对照III期试验，评估了tiragolumab（TIGIT单抗）联合atezolizumab（PD-L1抑制剂）和化疗在食管鳞状细胞癌（ESCC）一线治疗中的疗效和安全性。纳入了461例不可切除的局部晚期、复发性或转移性ESCC患者。研究结果显示与安慰剂+化疗组相比，tiragolumab+atezolizumab+化疗组显著延长了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），中位OS为15.7个月 vs 11.1个月（HR=0.70）；中位PFS为6.2个月 vs 5.4个月（HR=0.56）。试验组的ORR更高（59.7% vs 45.5%），CR更高（11.5% vs 3.2%）。DoR 更长，7.1个月vs4.3个月。安全性方面，两组治疗相关不良事件（TRAE）发生率都很高（98.2%），3-4级TRAE发生率试验组为59.6%vs56.4%。5级TRAE试验组为2.6% vs0.9%.

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