Science重磅：破解阿尔茨海默病抗体药的脑出血副作用——突破血脑屏障，靶向递送抗Aβ抗体

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。然而，阿尔茨海默病的药物研发却一直伴随着失败，包括辉瑞、强生、罗氏在内的国际制药巨头投入了百亿美元资金研发，但鲜有成功。

直到 2021 年 6 月 7 日，FDA宣布加速审批卫材（Eisai）和渤健（Biogen）合作开发的抗体药物Aducanumab上市，用于治疗阿尔茨海默病源性轻度认知障碍（MCI）及轻度阿尔茨海默病。这是自 2003 年以来 FDA 批准的首个阿尔茨海默症治疗新药。然而，该药物的获批上市充满争议，其通过清除大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）发挥治疗作用，但有相当比例的患者在治疗后出现治疗相关的脑出血——淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）。此后，FDA 又批准了两款旨在清除大脑中 Aβ 的抗体药物——礼来（Eli Lilly）开发的Donanemab、卫材（Eisai）和渤健（Biogen）合作开发的Lecanemab，然而，这两款药物同样存在 ARIA 副作用问题。

2025 年 8 月 7 日，Denali Therapeutics的研究人员在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Transferrin receptor–targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA 的研究论文。

该研究开发了一种利用转铁蛋白受体（TfR）的抗体转运载体——ATVcisLALA，将抗β-淀粉样蛋白抗体（anti-Aβ）突破血脑屏障递送到大脑，增强了其在大脑中分分布以及在整个脑实质中与淀粉样蛋白斑块的结合，且不会引发可能危及生命的副作用——淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）。Denali 公司表示，目前公司正在推进 IND 申报前研究，计划在明年进行临床试验。

FDA 此前批准的这三款靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的抗体药物，Aducanumab、Donanemab和Lecanemab，并非直接作用于大脑，而是通过注射全身给药，因此能够通过血脑屏障（BBB）实际到达大脑的比例很小。

这些抗体药物为何会导致 ARIA，有观点认为，这些抗体很少到达大脑组织内的淀粉样蛋白斑块，而是在血管内的淀粉样蛋白周围聚集，从而引发免疫反应，损害血管并导致出血。

Denali公司尝试通过让抗体穿越血脑屏障（BBB）来解决这一难题。通过受体介导的转运，是让药物穿越血脑屏障的一种有效策略，其中研究最深入的是转铁蛋白受体（TfR），TfR 负责将铁这种重要营养物质运输到大脑中，这一过程可被用于向大脑递送药物。该公司此前曾开发了一种运输载体，通过在人免疫球蛋白 G1 的 Fc 区域中引入 TfR 结合位点，从而增加了蛋白药物在大脑中的暴露和脑实质中的分布。

在这项最新研究中，Denali公司开发了一种具有不对称 Fc 突变（L234A/L235A 突变，简称为 LALA）的抗体转运载体——ATVcisLALA，用于将抗β-淀粉样蛋白抗体（anti-Aβ）递送到大脑。该载体在降低转铁蛋白受体（TfR）相关血液学风险的同时，仍保留了在体外诱导小胶质细胞吞噬 β-淀粉样蛋白（Aβ）以及在体内减少淀粉样蛋白斑块的能力。

得益于其主要通过毛细血管穿透血脑屏障的特性，ATVcisLALA:Aβ 在脑实质中呈现广泛分布，且在动脉中的定位显著降低。与之形成鲜明对比的是，传统抗 Aβ 抗体则集中于动脉周围血管空间，而这一区域正是血管淀粉样蛋白沉积并可能触发炎症反应及最终导致 ARIA 的部位。

值得注意的是，在 5xFAD 小鼠模型（一种血管淀粉样蛋白显著沉积的阿尔茨海默病模型）中，ATVcisLALA:Aβ 通过差异化的中枢神经系统（CNS）递送路径，几乎完全消除了通常伴随抗 Aβ 抗体治疗出现的 ARIA 样病变和血管炎症反应。

传统的抗 Aβ 抗体药物通过脑脊液和血管周围间隙（PVS）进入大脑，而 PVS 是血管淀粉样蛋白的所在之处，这会导致出现炎症和 ARIA。而利用抗体转运载体（ATV）递送的抗 Aβ 抗体药物则通过毛细血管进入血脑屏障，利用转铁蛋白受体（TfR）介导的转运来增强在脑实质中的分布，这种进入中枢神经系统的不同途径增加了抗体药物与大脑中淀粉样蛋白斑块的结合，从而减少了 ARIA 副作用。

值得一提的是，Denali 公司的这种基于转铁蛋白受体（TfR）的方法，并不局限于 β-淀粉样蛋白（Aβ），他们还开发了利用 TfR 将反义寡核苷酸（ASO）递送到大脑靶向 tau 蛋白的疗法，这两种方法联合，有望同时清除阿尔茨海默病中的两种关键毒性蛋白。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads3204