减肥药开发趋势的变化是什么？Madrigal20亿美元收购石药资产分析

减肥药的竞赛已然进入白热化阶段。从最初由GLP-1类药物点燃的临床突破，到礼来与诺和诺德在全球市场的强势对垒，这场比赛在短短几年间推动了一个原本冷门领域迈入数百亿美元级别的商业高地。然而，当多个产品在相似的机制路径上快速堆叠，疗效边际递减、副作用显现、患者依从性问题日益突出，行业的关注焦点正在发生转移。

如今的减肥药竞争，不再是单纯的GLP-1比拼，而是向“机制组合、结构创新、口服可及性”的新阶段转进。在这一转折点上，如何构建更有广度的代谢干预体系、引入更耐受的新靶点、开发更符合长期管理需求的给药方式，成为判断下一代产品能否突围的关键。也正是在这样的产业环境中，Madrigal Pharmaceuticals选择与中国石药集团合作，引入一款尚未进入临床的口服GLP-1激动剂SYH2086，并明确其开发目标并非“又一个GLP-1”，而是作为组合机制的一部分，与其MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）治疗核心资产Rezdiffra形成联合疗法，探索减肥药开发的新结构模型。

01

Madrigal购买石药减肥药资产

2025年7月，美国Madrigal Pharmaceuticals与中国石药集团达成一项重磅授权协议，围绕一款尚处于临床前阶段的口服GLP-1受体激动剂SYH2086展开全球开发合作。根据协议，Madrigal将向石药支付1.2亿美元的首付款，获得SYH2086除中国以外的全球独家开发和商业化权利。协议还包括高达20亿美元的开发、注册和销售里程碑付款，以及未来产品净销售额的分级提成。

SYH2086由石药集团自主开发，在动物模型中已展现出良好的体重控制与降糖效果，且具备线性药代动力学特性，未观察到明显毒性或安全风险。其最突出优势在于具备天然口服活性，不依赖吸收促进剂，适合构建每日一次的长期使用剂型，这一属性对长期代谢病管理具有重要意义。

Madrigal并未将其定位为单独开发的减肥药，而是计划将SYH2086与自身已上市的甲状腺激素受体β激动剂Rezdiffra联合开发，构建一个机制互补、递送路径统一的固定复方制剂，用于治疗MASH及代谢相关疾病。公司认为，通过GLP-1介导的体重控制与Rezdiffra带来的抗脂肪变性和抗纤维化效应协同，有望在疗效和依从性上双向提升，形成区别于当前GLP-1独药策略的产品体系。

这一交易也标志着中国本土药企创新资产在机制、剂型和国际开发价值上的成熟化，为后续更多具备全球竞争力的代谢病候选药物走向国际市场提供了参考。

02

SYH2086的核心竞争力

口服、稳定、安全、适配性强

在当前减肥药领域的激烈竞争中，是否具备口服属性正在成为产品能否进入主流市场的门槛之一。虽然GLP-1类药物早已在控糖与减肥中建立显著疗效优势，但其递送方式长期依赖注射，不仅降低了患者依从性，也阻碍了与其他药物形成固定复方。

SYH2086的突出价值，正是其天然具备口服能力。根据Madrigal披露的非临床数据，这一分子在多个动物模型中展现出理想的线性药代动力学，不依赖额外吸收促进剂，具备从早期剂型开发到后期商业化递送的高度可行性。相比市面上口服GLP-1产品（如Rybelsus）需要搭配特殊辅料（如SNAC）才能实现稳定吸收，SYH2086的简化递送路径不仅降低开发复杂度，也更容易进入固定复方制剂的开发流程。

此外，SYH2086在动物实验中表现出明确的控糖和减重效果，在不同物种中均未发现显著毒性反应。这一点在临床前阶段尤其关键。很多口服GLP-1开发项目在爬坡过程中掣肘于肠道稳定性和肝毒性两大难关，而SYH2086能够在体内稳定循环且未诱发明显毒性，为其进入临床阶段打下基础。

在药物适应症匹配方面，SYH2086的定位也明显不同于以GLP-1为主导治疗路径的原研大厂。它并非单纯以减肥为唯一目标，而是更像一个可被整合到代谢综合征治疗体系中的协同模块。这种高度适配性，使其更适合进入“机制组合、疗效优化”的未来减肥药框架。

正因如此，Madrigal没有选择将其单独推进至后期临床，而是将其作为强化Rezdiffra治疗体系的有机组成。通过构建以MASH为核心疾病谱的联合治疗路径，SYH2086将被定位为重度代谢病领域口服复方的组成成分，而非单一用途的减肥药。这种路径差异，使其绕过了GLP-1药物在肥胖症适应症中同质化竞争的红海。

03

从短效爆款到结构演进

减肥新机制开发为何势在必行

GLP-1类药物带来的减重革命已毋庸置疑。但正因为它们的巨大成功，整个行业也迎来了一个不可回避的问题：是否已经到达机制天花板，下一步应走向何处？

目前已上市或处于后期临床阶段的减肥药大多集中于GLP-1单靶点，或其延伸的GIP/GLP-1双激动形式。无论是诺和诺德的Wegovy还是礼来的Zepbound，其核心机制路径大同小异。虽疗效显著，但其局限性亦逐渐显现。一方面，长期使用GLP-1类药物带来的胃肠不良反应、耐受性下降、以及体重反弹风险正在成为现实问题。另一方面，这一类药物的结构相似性导致产业格局迅速拥挤，头部企业拥有品牌与先发优势，而后来者若无机制差异，极难突围。

在此背景下，新机制开发显得尤为迫切。一种真正的“下一代减肥药”，必须满足至少三个维度的进化要求：首先，机制维度的补充或替代。如Amylin激动剂（调节食欲与能量储存）、MC4R通路（中枢调控饥饿）、FGF21激动剂（改善胰岛素敏感性与能量代谢）等均被视为有潜力的新兴靶点。但多数仍停留在早期，缺乏像GLP-1那样的大样本数据支持。如何在疗效与安全之间取得新的平衡，依然是机制创新的最大挑战。其次，递送方式的根本变革。注射依从性低、成本高是GLP-1类药物难以全面普及的核心障碍。真正的市场扩张，必须依赖更便捷的给药形式，尤其是每日一次或每周一次的口服制剂。在这方面，SYH2086的技术特性是有代表性的：天然口服、无需吸收促进剂、具备多靶点组合潜力，为未来复方治疗打开想象空间。第三，长期管理与适应性组合策略。减肥不是一次性治疗，而是一个与慢病管理类似的长期过程。未来理想的方案，可能不仅针对体重数字本身，而是围绕代谢综合征、脂肪肝、胰岛素抵抗、心血管风险等多个维度进行动态干预。这意味着单一靶点疗法将难以满足更复杂的临床需求，“组合机制”与“适应性路径”将成为核心竞争力。

正是在这种背景下，以SYH2086为代表的新一代小分子GLP-1激动剂具备独特价值：其机制成熟、安全边界清晰，同时具备构建递送便捷、多机制整合方案的天然潜质。当它进入Madrigal已验证的肝病治疗体系，并有望与Rezdiffra形成复方方案时，减肥机制创新的方向已不再是简单的“比谁更瘦”，而是“比谁更懂代谢病本质”。

产业界早已意识到，这场体重战争背后，是一场关于结构设计、药代稳定性、患者生活方式匹配，甚至医疗支付模型适应性的系统级竞争。新机制开发，是这一竞争中最不可替代的变量。

04

伯牙子期

SYH2086与Rezdiffra能否琴瑟和谐

如果说SYH2086代表着减肥机制口服化与组合化的探索方向，那么Rezdiffra则是当前少数已成功穿越代谢病临床试验与监管门槛的先锋药物。作为FDA首个批准用于治疗MASH的药物，Rezdiffra不仅在机制上打破了以往治疗路径的局限，也为后续多机制联用奠定了应用基础。

Rezdiffra的作用靶点是甲状腺激素受体β（THR-β），该通路长期以来被认为与肝脏脂代谢、炎症反应及组织修复密切相关。相比于传统的降脂或抗炎药物，THR-β激动剂能够同时改善肝脂沉积、减少肝酶水平并延缓纤维化进程，形成了对MASH治疗更有针对性的病理链干预。

自2024年3月获批以来，Rezdiffra展现出超出市场预期的吸纳速度。2025年第一季度，其销售额达1.37亿美元，不仅显著高于华尔街的预期，也较上一季度环比增长逾30%。根据Madrigal披露的数据，截至2025年3月底，已有超过1.7万名MASH患者使用Rezdiffra，覆盖其目标人群的5%以上。在一个被普遍认为尚未充分诊断和治疗的代谢病领域，这一渗透速度堪比顶级罕见病药物的上市节奏。

除了商业表现，Rezdiffra的治疗适应症也具备明显的外延潜力。其目前适用于F2–F3阶段、尚未进入肝硬化的MASH患者，但Madrigal已推进其在F4代偿性肝硬化患者中的临床扩展，并计划在2025年下半年率先在德国上市。一旦获批F4适应症，Rezdiffra的潜在市场将可能翻倍，并进一步确立其在MASH治疗中的核心地位。

更具战略意义的是，Rezdiffra的治疗效益与体重下降之间存在明确的协同关系。在其III期Maestro-NASH试验中，研究团队发现体重下降超过5%的患者，其纤维化逆转与ALT、肝脂水平等关键指标的改善幅度显著优于无体重下降的对照组。这为Rezdiffra与减肥机制类药物之间的联合使用提供了直接的临床证据支撑。

在此背景下，引入一款口服GLP-1受体激动剂，不仅可以进一步强化Rezdiffra的疗效基础，还为构建每日一次、长期依从性更强的复方治疗方案提供了现实路径。这种“减肥+肝病”双靶机制的联用模式，或将成为未来代谢病药物研发的新样本。

05

石药的国际化路径与减肥机制的出海方略

在本世纪前十年，像石药集团这样的中国药企，往往被视作原料药或仿制药的供应方。但在最近的两笔交易中，石药不再只是全球市场的配角，而是成为新机制减肥药源头之一，并在多边合作中承担起更具主动性的角色。

与Madrigal达成的SYH2086交易，固然因GLP-1属性而引发广泛关注，但背后更值得留意的，是这款产品的“出生地”——石药AI驱动的新药筛选平台。这一平台结合结构生物学、计算药理与早期体内筛选能力，在候选分子的构象稳定性、肠道穿透能力与毒性风险预判方面，形成了体系化的积累。SYH2086的口服属性和多物种一致的药代特性，正是这一体系运行效率的直接体现。

这种平台能力并非昙花一现。今年6月，阿斯利康也选择再度联袂石药，以1.1亿美元首付款启动新一轮合作，开发多靶点的新型口服慢病药物，包括一款尚未披露机制的免疫疾病候选分子。这已是双方一年内的第二次合作。2024年10月，阿斯利康已支付1亿美元引进石药一款心血管疾病候选药物，彼时业界多将其解读为对亚洲市场本地化补充。但到了2025年，这一合作已演变为平台级、长期性的机制共创。

石药与Madrigal及阿斯利康的合作更接近“结构合作”：石药不仅转让资产，还保留后续其他GLP-1类分子的中国权益，并继续推进AI平台对全新靶点的候选筛选。这种模式不再是“以成药性换现金”，而是借助国际合作进一步迭代平台自身的成药效率。

石药的路径提示我们：下一代减肥机制的竞争将不仅限于临床终点与剂型优化，更将落脚于谁能持续性地产出“适配性强、递送友好、具备组合潜力”的候选分子。这一竞争，将发生在结构设计、机制耦合、以及AI辅助成药预测的多维交叉点上。Madrigal的选择与阿斯利康的再度合作，正是对这一能力路径的市场化验证。

放眼全球，随着GLP-1竞争的高度同质化，下一阶段的突破窗口正在向非传统大厂、尤其是机制定位清晰、递送策略灵活的新兴开发商倾斜。中国公司在小分子药物结构优化、化学品控与成本控制上的传统优势，加之近年来快速崛起的AI辅助设计能力，正在使其在某些减肥机制分支中的创新角色。

06

减肥药机制的拐点已至

中国能否定义下一轮节奏？

在Wegovy和Zepbound改写减肥药商业格局之后，全球研发重心正在迅速转向下一代机制。无论是为避免价格战、跳出同质化竞争，还是解决依从性、长期安全性与疗效维持问题，产业都迫切需要更丰富、更有层次的机制组合。

Madrigal选择将GLP-1类机制纳入其肝病治疗体系，而非简单开发“又一个GLP-1”，是一次极具前瞻性的结构重构。这背后，是对体重控制不再作为孤立目标、而是服务于代谢系统整体干预的认知升维。而石药集团，作为SYH2086的开发者，不仅借此资产成功打开国际商业化路径，更通过AI辅助药物设计平台与阿斯利康展开多轮深度合作，成为全球慢病与代谢病治疗靶点库的实际供给者之一。这标志着中国药企在新机制减肥药领域的角色，正从“学习者”向“定义者”转变。

减肥药下半场的关键词，不再是“谁能更快上市”，而是“谁能定义结构”。而结构背后，是机制，是递送，是平台能力，也是可能是未来十年产业价值链的真正起点。

Ref.

Waldron, J. Madrigal pens $2B pact for CSPC's preclinical GLP-1 with eye on Rezdiffra MASH pairing. Fierce Biotech. 30. 07. 2025.

Liu, A. Madrigal's Rezdiffra, the first-ever MASH drug, beats sales projections for 4 quarters in a row. Fierce Pharma. 02. 05. 2025.

Waldron, J. AstraZeneca pens $5.3B pact to use CSPC's AI platform to develop oral drugs for chronic diseases. Fierce Biotech. 13. 06. 2025.

识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！

请注明：姓名+研究方向！

本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。