为什么吃高脂食物容易让人发胖还影响大脑？Taouis团队揭示抵抗素/TLR4/miR-155-5p轴神经炎症机制

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2025年8月4日，法国萨克雷大学Mohammed Taouis在Journal of Neuroinflammation发表：The Resistin/TLR4/miR-155-5p axis: a novel signaling pathway in the onset of hypothalamic neuroinflammation，揭示了抵抗素/TLR4/miR-155-5p轴：下丘脑神经炎症发生的新信号通路。

下丘脑神经炎症在代谢紊乱的发生发展中起着关键作用，与肥胖和胰岛素抵抗密切相关。人人都喜欢高热量饮食，但富含热量的饮食，特别是高脂饮食会诱发下丘脑神经炎症，这种中枢炎症反应甚至在短期暴露后就已出现早于外周炎症。然而，启动这一中枢炎症反应的机制特别是其中涉及的介质目前尚不完全清楚。本研究发现，高脂饮食可诱导下丘脑抵抗素表达。抵抗素通过TLR4依赖的方式上调小胶质细胞中miR-155-5p的表达，该过程涉及NF-κB、JNK和p38 MAPK信号通路的激活。高脂饮食或棕榈酸处理均可增加miR-155-5p水平。通过交联免疫共沉淀结合测序技术，鉴定出miR-155-5p靶向调控与小胶质细胞吞噬功能相关的Quaking和Elmo1基因。在小鼠中敲低下丘脑miR-155-5p可恢复Quaking表达并改善葡萄糖耐量。该研究揭示了抵抗素/TLR4/miR-155-5p信号轴在高脂饮食诱导的下丘脑神经炎症及糖代谢紊乱中的关键作用，是饮食诱发神经炎症的早期重要通路。

图一 高脂饮食的摄入会增加下丘脑炎症、抵抗素的表达以及miR-155-5p的表达

为了研究高脂饮食对下丘脑炎症和全身胰岛素敏感性的影响，作者将8周龄的雄性C57BL/6J小鼠分为两组，分别喂食普通饲料或高脂饮食，持续8周。与普通饲料组相比，喂食高脂饮食的小鼠体重增加更多，脂肪量更高，能量摄入也更大。作者证实高脂饮食降低了血浆脂联素水平，同时升高了瘦素和胰岛素水平。此外，高脂饮食还提高了血浆抵抗素水平。与对照组小鼠相比，高脂饮食小鼠表现出葡萄糖耐受不良和胰岛素耐受不良。高脂饮食的摄入也增加了肝脏、肌肉、脂肪组织和下丘脑中SOCS3（胰岛素信号传导的负调节因子）的表达，而PTP-1B的表达则未受影响。此外，高脂饮食与肝脏和脂肪组织中IL6、TNFα、IL1β和TLR4基因表达的增加有关，以及肌肉中IL1β和TLR4表达的增加。高脂饮食小鼠下丘脑中IL1β、TNFα、NF-κB和TLR4的mRNA表达均高于对照组，且IBA1免疫荧光强度增强，小胶质细胞形态活化评分升高，CD68、Emr1、Icam1、Iba1及星形胶质细胞标志物GFAP的mRNA水平也上升，表明下丘脑炎症伴随胶质细胞活化。已知抵抗素通过TLR4促进下丘脑炎症和胰岛素抵抗。为探究其机制，研究发现脑室内注射抵抗素可显著改变下丘脑miRNA表达谱，其中miR-155-5p等7个miRNA上调，且除miR-146a-5p外其余均依赖TLR4。抵抗素处理使miR-155-5p表达升高约6倍，该效应在TLR4缺陷小鼠中消失。同时，抵抗素降低POMC、升高NPY表达也依赖TLR4。结果表明，高脂饮食诱导抵抗素表达，通过TLR4依赖途径上调miR-155-5p，可能参与下丘脑神经炎症的发生。

图二 抵抗素和棕榈酸增加SIM-A9小胶质细胞系中miR-155-5p的表达

作者使用了SIM-A9小鼠小胶质细胞系探究抵抗素和棕榈酸（用于模拟高脂饮食的影响）如何诱导下丘脑miR-155-5p表达的机制。研究发现，抵抗素和棕榈酸均能上调促炎细胞因子IL-6和TNF-α以及miR-155-5p的表达。为了探究抵抗素或棕榈酸是否在其他神经细胞中调节miR-155-5p的表达，检测了mHypo神经元细胞系和原代培养的小鼠星形胶质细胞。抵抗素处理对mHypo细胞和星形胶质细胞中miR-155-5p的表达均无影响。相反，棕榈酸在mHypo细胞中诱导了miR-155-5p表达的增加，但在星形胶质细胞中未观察到此效应。此外，作者证明了TLR4抑制剂TAK能完全消除抵抗素诱导的IL-6和miR-155-5p表达。然而，TAK对棕榈酸诱导的IL-6或miR-155-5p表达没有影响，表明抵抗素的作用依赖于TLR4，而棕榈酸则通过TLR4非依赖性途径发挥作用。接下来，研究了在SIM-A9细胞中调节抵抗素诱导的miR-155-5p表达和促炎细胞因子产生的信号通路。作者使用了针对神经炎症中关键通路的特异性抑制剂包括NF-κB、AP-1、JNK、p38 MAP激酶、Akt和MAP激酶。在有或无存在这些抑制剂的情况下，用抵抗素刺激SIM-A9细胞，然后检测miR-155-5p以及促炎细胞因子IL-6和TNF-α的表达水平。抑制NF-κB显著降低了抵抗素诱导的miR-155-5p和IL-6表达，但对TNF-α水平没有影响。阻断JNK完全消除了抵抗素诱导的miR-155-5p表达并降低了TNF-α水平，但不影响IL-6表达。相反，抑制p38 MAP激酶显著降低了抵抗素诱导的miR-155-5p表达，但对TNF-α或IL-6水平没有影响。抑制AP-1、Akt或MAPKK对抵抗素诱导的miR-155-5p表达没有影响，但降低了IL-6的产生，对TNF-α水平的影响较小。当特异性抑制Akt信号通路时，也观察到了类似的结果。

图三 在弓状核中敲低miR-155-5p可改善葡萄糖耐量并上调QK的表达

鉴于高脂饮食诱导的下丘脑神经炎症会导致葡萄糖耐量的变化，作者于是研究了敲低miR-155-5p的作用。在雌性小鼠中，敲低miR-155-5p对高脂饮食引起的体重增加没有影响。而在雄性小鼠中，尽管高脂饮食增加了对照组和miR-155-5p敲低组的体重，但后者体重增加的程度较小。基础血糖水平不受高脂饮食或miR-155-5p敲低的影响。相比之下，当比较普通饲料和高脂饮食时，高脂饮食提高了雌性小鼠的血浆葡萄糖水平，但在敲低组中未观察到此效应。此外，无论是否敲低miR-155-5p，高脂饮食都会独立增加雄性和雌性小鼠的能量摄入。进一步分析显示，在对照组小鼠中，连续三天的高脂饮食增加了雄性和雌性小鼠的葡萄糖不耐受。然而，在弓状核中敲低miR-155-5p显著减少了雄性和雌性小鼠高脂饮食诱导的葡萄糖不耐受。Qk是通过HITS-CLIP技术在下丘脑和SIM-A9小胶质细胞系中鉴定出的miR-155-5p靶标之一。作者评估了miR-155-5p敲低对下丘脑小胶质细胞中Qk表达的影响。通过将AAV8-Cre立体定位注射到成年雄性和雌性miR-155-5ploxP/loxP小鼠的弓状核后，让小鼠接受三天的普通饲料喂养。使用特定的Qk抗体与小胶质细胞标志物IBA1抗体共同定位Qk，结果显示，miR-155-5p敲低显著增加了小胶质细胞中Qk的表达。

本研究为下丘脑神经炎症的潜在机制提供了新的见解。作者证明高脂饮食会增加下丘脑中抵抗素的表达，进而提高小胶质细胞中miR-155-5p的表达导致参与神经炎症反应的关键靶基因下调。重要的是，抑制这一通路可改善葡萄糖稳态，凸显了其作为与神经炎症相关代谢紊乱潜在治疗靶点的可能性。

文章来源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03522-3