华东师范大学×上海交大×湖北大学合作发表最新Cancer Cell论文

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

KRAS是一种小的膜结合 GTP 酶，它在活性（GTP 结合）状态和非活性（GDP 结合）状态之间循环。KRAS 基因突变是人类恶性肿瘤（尤其是胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌）中最常见的基因突变之一，热点突变主要发生在其第 12、13 和 61 号密码子处。最常见的突变发生在 G12 位点，其中 G12D 是主要的突变体，其次是 G12V 和 G12C。

这些 KRAS 错义突变会破坏鸟嘌呤核苷酸交换循环和/或损害内在的 GTP 酶活性，导致 GTP 结合的 KRAS 积累、持续的下游信号激活以及肿瘤发生。目前只有几款靶向 KRASG12C 突变体的抑制剂获批上市，更多的 KRAS 基因突变的癌症患者难以受益，此外，这些抑制剂在治疗中易产生耐药性。因此，开发出能够同时靶向多种 KRAS 突变体的 pan-KRAS 抑制剂，意义重大。

2025 年 8 月 7 日，华东师范大学逄秀凤教授团队联合上海交通大学张翱教授团队、湖北大学郭瑞庭教授团队（冯娟娟、肖宣政、夏新婷、闵鉴为共同第一作者），在 Cell 子刊Cancer Cell上发表了题为：A pan-KRAS inhibitor and its derived degrader elicit multifaceted anti-tumor efficacy in KRAS-driven cancers 的研究论文。

该研究报道了一种可同时结合KRAS活性（GTP 结合）与非活性（GDP 结合）状态的 pan-KRAS 抑制剂及其衍生的降解剂，二者均展现出针对多种 KRAS 突变体的广谱抑制效应，并在多种体内外模型中显示出显著的抗肿瘤活性。此外，它们在 KRASG12C 抑制剂耐药模型中依然保持活性，并具备增强抗肿瘤免疫反应的作用。

KRAS是一个具有挑战性的治疗靶点，目前有效的抑制剂十分有限。在这项最新研究中，研究团队报告了MCB-294的发现，这是一种强效的双态 pan-KRAS 抑制剂，能够与 KRAS 的活性（GTP 结合）和非活性（GDP 结合）状态结合。

MCB-294 通过水介导的氢键网络与开关-II 装配槽结合，并选择性地抑制 KRAS 而非 NRAS 和 HRAS。它能有效抑制致癌 KRAS 信号转导，抑制 KRAS 依赖性癌细胞和患者来源类器官的生长，并在多个临床前模型中减缓肿瘤进展。

MCB-294 还显示出比处于非活性状态的选择性 pan-KRAS 抑制剂 Bl-2865 以及 KRASG12D 抑制剂 MRTX1133 更优越的活性。

以 MCB-294 作为 pan-KRAS 靶向弹头为基础，研究团队进一步开发了MCB-36，这是一种招募 von Hippel-Lindau（VHL）的 pan-KRAS 降解剂，能够诱导 KRAS 持续降解。

无论是 pan-KRAS 抑制剂 MCB-294，还是 pan-KRAS 降解剂 MCB-36，均在多种 KRAS 突变型肿瘤细胞系、类器官及动物模型中展现出显著的抗肿瘤活性，包括KRASG12D、KRASG12C、KRASG12V、KRASG12S,，以及 KRASQ61H。值得注意的是，MCB-294 和 MCB-36 均能有效抑制对 KRASG12C 抑制剂耐药的癌细胞，并重塑肿瘤免疫微环境。

该研究的亮点：

• MCB-294 是一种双态 pan-KRAS 抑制剂，能有效阻断 KRAS 的激活；

• MCB-36，一种 pan-KRAS 降解，可强力诱导 KRAS 降解；

• 两者均能抑制致癌 KRAS 信号转导，并在体内表现出强大的抗肿瘤活性；

• 两者均能克服对 KRASG12C 抑制剂的耐药性并增强抗肿瘤免疫反应。

这些发现突显了一种很有前景的治疗策略，可广泛靶向 KRAS 驱动的肿瘤，并克服耐药性。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00310-1