抗癌新靶点诞生！首都医科大学：体内外实验证实可大幅遏制肿瘤恶性程度

【导读】DCLK1 是一种新兴的癌症干细胞标志物，在肿瘤发生过程中被激活，从而引发癌症干细胞特性及转移。然而，在癌症中，介导 DCLK1 激活以及选择 AP 模型的机制仍不清楚。

8月7日，首都医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Hypoxic stimulation of DCLK1 transcription and alternative-promoter switching fuels tumor malignancy in clear cell renal cell carcinoma”的研究论文，本研究揭示了在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，DCLK1 显著激活，同时伴随着启动子模型的转换，从而倾向于长变体。从机制上讲，这种改变是由低氧 - HIF2α - PLOD2 轴介导的，该轴进一步激活β-连环蛋白，使其选择性结合并激活α启动子。研究结果还表明，ccRCC 中过度激活的 PLOD2 - DCLK1 - L 轴与更高的上皮间质转化（EMT）特征相关，并预示着 ccRCC 患者的不良预后，而通过药物靶向 DCLK1 - L 扰乱这一信号通路，在体外和体内均显著减轻了癌症的恶性程度。这些发现强调了 DCLK1 - L 作为ccRCC 的有前景的治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07916-2#Sec28

研究背景

01

肾细胞癌（RCC）是成人中最常见的泌尿生殖系统癌症之一，2020 年全球因该病死亡的人数达 179368 人，其中大多数死亡病例是由于转移扩散所致。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的组织学亚型，占所有病例的 70% 至 90%，在所有转移病例中占 83% 至 88%。绝大多数的 ccRCC 与VHL肿瘤抑制基因的功能失活以及缺氧信号的失调有关。

针对 DCLK1 的靶向治疗在体外和体内均能减轻低氧 PLOD2 丰富的透明细胞肾细胞癌的恶性程度

02

研究人员评估了抑制这种信号传导的潜在临床益处。DCLK1 是该信号传导中具有药物作用靶点的蛋白质，研究人员选择了 DCLK1-IN-1 抑制剂，因其能够有效抑制 DCLK1 的表达和磷酸化。尤其是，DCLK1-IN-1 显著降低了低氧条件下以及 PLOD2 过表达时 DCLK1-L 的诱导，从而消除了低氧和 PLOD2 诱导的体外上皮间质转化、迁移、侵袭和干细胞样特性。

随后，研究人员通过全身给药 DCLK1-IN-1 评估了 DCLK1 抑制对富含 PLOD2 的肾透明细胞癌异种移植瘤体内效果。研究人员将其皮下注射到 NOD/Scid 小鼠体内以形成富含 PLOD2 的肾透明细胞癌异种移植瘤。将大的异种移植瘤分离并皮下接种到 BALB/c-Nude 小鼠体内。携带肿瘤的小鼠被随机分配到 DMSO 组或 DCLK1-IN-1 组（每组 n = 8）。经过 16 天的灌胃给药（25 毫克/千克，隔天一次）治疗后，研究人员观察到 DCLK1-IN-1 组的肿瘤大小、肿瘤重量和生长率显著降低。基于肿瘤体积计算，抑制率达到了 85.1%。同时，通过 RT-qPCR 和 IHC 分析发现，DCLK1-IN-1 治疗后富含 PLOD2 的肾透明细胞癌异种移植瘤的 EMT 特征和干细胞样特性显著受到抑制，表现为上皮标志物 E-钙粘蛋白上调、间质标志物波形蛋白下调以及 CSC 标志物 Nanog 减少。这些数据表明，低氧且富含 PLOD2 的透明细胞肾细胞癌患者可能从 DCLK1 的药物抑制中获得潜在的临床益处。

针对 DCLK1 进行靶向治疗可减轻体内外低氧 PLOD2 丰富的透明细胞肾细胞癌的恶性程度

结论

03

本综述探讨了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肝细胞癌（HCC）中的作用，强调了它们在免疫逃逸和对免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性中的关键作用。对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）调节机制的进一步研究，结合新兴的多组学方法来揭示 TAM 的异质性，对于克服肝细胞癌（HCC）中免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药性至关重要。将新型治疗策略，如纳米医学和肿瘤微环境（TME）响应型药物递送系统整合进来，为增强 TAM 靶向治疗的疗效和改善患者预后提供了令人振奋的前景。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07916-2

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