Cancer Cell | 于君团队揭示补充丁酸梭菌增效结直肠癌免疫治疗

结直肠癌是全球第三大高发恶性肿瘤，癌症相关死亡率高居第二。免疫检查点阻断（ICB）疗法，如靶向PD-1/PD-L1的治疗，虽在微卫星不稳定型（MSI-H）结直肠癌中疗效显著，但约85%患者属于微卫星稳定型（MSS），其肿瘤免疫原性低导致ICB响应不佳，临床亟需新型增效策略。

近年来，肠道菌群在调控肿瘤免疫微环境、影响ICB疗效的作用备受关注。丁酸梭菌（ Clostridium butyricum ）作为一种产芽孢的肠道益生菌，在结直肠癌患者体内丰度显著降低，且临床研究提示其口服补充可增强晚期肾癌患者的ICB响应，这提示它可能在结直肠癌免疫治疗中发挥重要作用。

2025年8月 7日 ，香港中文大学于君教授团队在Cancer Cell上发表了题为Tumor-resident probioticClostridium butyricumimproves aPD-1 efficacy in colorectal cancer models by inhibiting IL-6-mediated immunosuppression的研究，首次揭示丁酸梭菌通过secD/GRP78/IL-6轴重塑肿瘤免疫微环境，显著增强PD-1抑制剂对MSS型结直肠癌的疗效，为克服ICB耐药提供了靶向干预新策略。

研究首先通过多队列宏基因组分析证实，结直肠癌患者粪便中丁酸梭菌的丰度显著低于健康人群，且ICB响应者的丁酸梭菌丰度高于非响应者。团队从健康成人粪便中分离的丁酸梭菌新菌株 Hkyucb11 ，其与商用菌株 C.b19398 在体外可显著抑制结直肠癌细胞增殖（HT29、RKO、DLD1 等），诱导细胞凋亡与G1/S期阻滞，且对正常结肠上皮细胞无毒性。患者来源的结直肠癌类器官亦验证了该抑癌作用。

研究团队通过 Apc Min/+ 自发结直肠癌模型、AOM/DSS诱导以及原位移植瘤（MSI-H型MC38和MSS型CT26）模型证实，丁酸梭菌单独灌胃即可显著抑制肿瘤生长，联合PD-1抑制剂后，即使耐药MSS型肿瘤亦显示协同效应。

机制研究中，团队发现丁酸梭菌的核心作用依赖于其表面蛋白secD与结直肠癌细胞表面受体GRP78的特异性结合，该受体在癌细胞表面高表达而正常上皮细胞几乎不表达，这使得丁酸梭菌能精准靶向肿瘤细胞。secD-GRP78结合抑制下游PI3K/Akt-NF-κB信号通路，减少免疫抑制因子IL-6的分泌，从而解除对CD8 + T细胞的抑制，激活其T细胞受体信号通路（LCK/Zap70磷酸化增强），促进IFN-γ、TNF-α、granzyme B的释放，同时抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型极化，进一步改善免疫微环境。 敲除结直肠癌细胞的GRP78 受体后 ，其增强抗 PD-1 疗效的作用完全消失，直接验证了 secD/GRP78 轴的关键作用。

为更接近临床，团队使用huCD34 + 免疫人源化小鼠模型和患者来源的结直肠癌类器官与自体肿瘤浸润T细胞共培养系统，进一步证实丁酸梭菌可显著增强肿瘤微环境中CD8 + T细胞的浸润及杀伤活性，与PD-1抑制剂联合时效果更显著，为临床转化提供了关键证据。

该研究首次阐明丁酸梭菌通过secD/GRP78/IL-6轴重塑肿瘤免疫微环境、增效免疫治疗的分子机制，为改善MSS型结直肠癌的ICB耐药提供了可供临床转化的联合治疗新策略。

香港中文大学于君教授为该研究的通讯作者，谢茗旭博士为第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.07.012

制版人： 十一

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