Cell丨DNA病毒通过“双保险”机制平衡感染与免疫逃逸

撰文| Qi

在生物体的免疫防御系统中， DNA 病毒（如疱疹病毒）的入侵一直是一个巨大的挑战。这些病毒不仅能够逃避细胞质的免疫监视，还能进入细胞核，利用宿主的机制进行复制。然而，细胞如何检测到这些 “ 潜伏 ” 在核内的病毒呢？近年来，科学家发现了一种名为 cGAS （ cyclic GMP-AMP synthase ）的蛋白质，它能够识别病毒 DNA 并激活免疫反应。但问题是 cGAS 如何在细胞核内区分病毒 DNA 和宿主自身的 DNA ？

cGAS 最初被发现是细胞质中的 DNA 传感器，能够识别病毒或细菌释放的游离 DNA ，并通过 STING 信号通路触发干扰素（ IFN ）的产生，激活抗病毒免疫反应。然而， cGAS 同样存在于细胞核内，而核内充满了宿主的 DNA 。为了避免误伤自身，细胞进化出多种机制抑制核内 cGAS 的活性，例如 BAF 蛋白竞争性结合 DNA ，阻止 cGAS 激活 ，或 组蛋白将 cGAS “束缚”在 染色质上，限制其活性【1-3】。然而，当 病毒进入细胞核，它们 就 会破坏染色质结构，甚至劫持宿主的 DNA 复制机制。那么 cGAS 是否能够通过某种方式感知这些异常变化，从而触发免疫警报 呢 ？

近 日，来自巴黎文理研究大学的Nicolas Mane团队在Cell杂志上发表了一篇题为Centromeric DNA amplification triggered by viral proteins activates nuclear cGAS的文章，他们发现疱疹病毒的ICP0蛋白能够通过破坏着丝粒结构，触发着丝粒DNA的异常扩增，进而激活核内cGAS。这一过程依赖于跨损伤 DNA 合成（ translesion DNA synthesis, TLS ）途径，而病毒则通过 UL36USP 蛋白抑制 TLS ，逃避免疫检测。总之，这项研究不仅揭示了核内cGAS的激活机制，还为抗病毒治疗提供了新的靶点。

疱疹病毒（如 HSV-1 ）是一类典型的 DNA 病毒，它们编码多种蛋白质来干扰宿主细胞的正常功能。例如 ICP0 蛋白 ， 一种泛素连接酶，能够降解宿主细胞的着丝粒蛋白（如 CENP-A 和 CENP-B ），破坏染色体的稳定性 ， 以及 UL36USP 蛋白 ， 一种去泛素化酶，能够抑制宿主的 DNA 损伤修复机制【4-6】。 该团队通过在 树突状细胞（ MDDCs ）中表达 HSV-1 的 ICP0 蛋白，发现着丝粒蛋白 CENP-B 的降解 ，且 细胞表现出免疫激活标志物（ CD86 、 SIGLEC1 ）的上调，并产生 cGAMP （ cGAS 的产物） ，若敲除 cGAS 则 ICP0 诱导的免疫反应显著减弱 ，提示 ICP0 能 触发 cGAS 依赖的免疫激活。

为了探究 ICP0 如何激活 cGAS ， 他们进行了染色质 可及性和拷贝数 分析 ， 结果显示 ICP0 表达后，着丝粒 DNA 的可及性显著增加 ， 定量 PCR 和 FISH 实验证实 ICP0 诱导 α- 卫星 DNA （着丝粒的主要成分）的扩增 ， 全基因组测序（ WGS ）进一步发现扩增的 DNA 主要集中在着丝粒区域 。 因此， ICP0 通过破坏着丝粒结构，导致局部 DNA 复制异常，形成 cGAS 可识别的 “ 危险信号 ” 。 由于着丝粒 DNA 的扩增需要 DNA 聚合酶的参与， 他们 测试了 DNA 合成 抑制剂阿非迪霉素（ APH ）和羟基脲（ HU ） 的作用，两者 能完全阻断 ICP0 诱导的 cGAMP 产生 。 就机制而言， ICP0 通过跨损伤合成（ TLS ）途径驱动着丝粒 DNA 扩增。

既然 ICP0 会触发 cGAS 激活， HSV-1 如何避免被免疫系统清除？ 他们发现 HSV-1 的 UL36USP 蛋白能够抑制 TLS ，从而阻断着丝粒 DNA 扩增 ， 如果引入 C65A 突变 使 UL36USP 失活，病毒 就 无法抑制 cGAS 激活， 从而 导致更强的免疫反应。 也就是说 病毒通过 “ 双保险 ” 机制 ： ICP0 破坏着丝粒， UL36USP 抑制修复 ， 来 平衡感染与免疫逃逸。

综上，这项研究揭示了核内cGAS激活的全新机制，靶向TLS或USP7可能成为抗疱疹病毒的新策略。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.008

制版人： 十一

参考文献

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