Nature重磅：逆转阿尔茨海默病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，约占痴呆症病例的 60%-80%，它会夺走人们的记忆、认知能力和独立性。痴呆症发病前通常有长达十年的轻度认知障碍期，65 岁以上人群中约有 10%受到痴呆症的影响。

尽管这种疾病无法治愈，但美国 FDA 已批准了两种抗体疗法，旨在清除大脑中特有的 β-淀粉样蛋白沉积，以减缓病情恶化。然而，这些抗体疗法的治疗效果有限，而且可能会产生严重的脑损伤副作用。因此，迫切需要替代的治疗方法。

2025 年 8 月 6 日，哈佛大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了 题为：Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease 的研究论文。

这项研究在小鼠和人类中证实，大脑中金属元素锂的缺乏会导致认知能力下降，与阿尔茨海默病的发病相关，而锂补充剂（ 乳清酸锂 ）可逆转小鼠的记忆丧失 ， 使大脑恢复到更年轻、更健康的状态。这一发现 为阿尔茨海默的治疗带来了新希望。

在 19 世纪和 20 世纪初，锂被吹捧为一种能改善情绪的健康补品。20 世纪 70 年代，锂作为治疗双相情感障碍的金标准疗法重新出现。科学家们很快注意到，在双相情感障碍患者中，服用锂补充剂的患者大脑衰老速度比未服用的患者更慢。与此同时，流行病学研究显示，饮用水中含微量锂元素的地区，痴呆症发病率相对较低。但关于锂元素对认知衰退影响的临床试验，结果喜忧参半。

在这项最新研究中，哈佛大学医学院的Bruce Yankner团队首次证明，锂这种金属元素天然存在于大脑中，并在大脑中发挥着重要的生理作用。

他们进一步发现，阿尔茨海默病患者大脑受影响区域的锂含量低于未受影响区域。此外，在患有轻度认知障碍（阿尔茨海默病的前期症状）的人群中，大脑中的锂被淀粉样蛋白斑块束缚，从而减少了对大脑关键功能的供应。随着病情的发展，这种锂缺乏的情况愈发严重。在阿尔茨海默病小鼠模型的大脑中，锂也遭遇了类似的命运。

在进一步利用这些小鼠进行的实验中，研究团队发现，大脑中锂含量不足的小鼠形成的斑块比锂含量正常的小鼠要更多。这引发了恶性循环，可能代表着阿尔茨海默病的毁灭性发展进程：大脑中锂含量越低，形成的淀粉样蛋白就越多，进而导致大脑中锂含量更低。

研究团队将锂的流失与其他疾病标志物联系起来，包括 tau 蛋白缠结的积聚以及与阿尔茨海默病相关的基因活性改变。他们还找到了一种可能打破这种有害循环的方法——

大多数有关锂的临床试验测试的都是碳酸锂这种形式，该团队发现，这种形式的锂很容易被淀粉样蛋白斑块捕获，但其他形式，例如乳清酸锂（lithium orotate）则不会。当研究团队给小鼠服用低剂量的乳清酸锂，它逆转了阿尔茨海默病相关的脑损伤，并恢复了小鼠的记忆丧失。而碳酸锂则没有同样的效果，这可能解释了早期临床试验结果的参差不齐的原因。

具体来说，在阿尔茨海默病中，异常的β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中形成淀粉样斑块，这些带负电荷的淀粉样斑块会捕获带正电的锂离子（Li+），使其从邻近的非斑块组织中流失，这些脑细胞中的锂缺乏意味着它们无法正常运作，从而导致神经退行性病变和认知能力下降。而乳清酸锂（lithium orotate）不易形成锂离子，因此不易被淀粉样斑块捕获，补充乳清酸锂可防止淀粉样斑块的进一步积聚，可能是通过恢复小胶质细胞清除 Aβ 的能力来实现的，并且在阿尔茨海默病和正常衰老的小鼠模型中保护了认知功能的丧失。

重要的是，这项研究没有发现锂相关毒性作用，即使是几乎整个成年期都在接受锂补充剂治疗的小鼠，这将有助于简化临床试验，并在未来几年内为阿尔茨海默氏症患者是否可以用这种金属补充剂治疗提供答案。

此外，研究团队表示，锂的潜在益处可能不仅仅局限于阿尔茨海默病，他们发现，在没有认知障碍的对照组中，锂含量最高的人在某些记忆测试中评分更好。因此，患有双相情感障碍的人，尤其是老年人，使用乳清酸锂治疗可能比碳酸锂效果更好、更安全。

该研究中的发现如果在临床试验中得到进一步证实，其影响可能会非常深远。全球有超过 5500 万人患有痴呆症，其中大多数患有阿尔茨海默病。而目前已上市的抗淀粉样蛋白疗法只能减缓认知能力的下降，而无法阻止病情发展，也无法恢复大脑功能。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09335-x