NCB | Michael Buszczak/吴军/于乐谦揭示神经发育障碍关键机制，发现大脑早期发育“脆弱窗口期”

神经发育障碍是一类临床挑战性疾病，其发病常与核糖体生物合成等细胞 “ 管家基因功能 ” 的突变相关。然而，一个普遍存在的细胞功能缺陷如何导致特定组织（尤其是大脑）的发育异常，其背后的分子与细胞机制长期悬而未决，是该领域的核心科学难题。

为破解这一难题， 2025 年 8 月 4 日，德克萨斯大学西南医学中心的Michael Buszczak教授、吴军教授团队，联合中国科学院动物研究所的于乐谦研究员，以及欧洲的人类遗传学合作者，在Nature Cell Biology上发表了题为

A programmed decline in ribosome levels governs human early neurodevelopment

研究首次发现，在人类大脑早期发育的神经上皮分化阶段，细胞内的核糖体水平会经历一个此前未知的 程序性、生理性下调过程 ，导致蛋白质合成能力自然减弱。这一现象揭示了一个关键的 “脆弱窗口期” ：在此特定时期，分化中的神经细胞对核糖体生物合成障碍变得异常敏感。

研究进一步阐明，对于携带核糖体生物合成因子（如 AIRIM ）突变的细胞，这种生理性核糖体下降会与遗传缺陷 叠加 ，造成更严重的核糖体短缺。这种短缺不仅降低了细胞的整体蛋白质合成水平，更 显著干扰了特定mRNA的翻译效率 ，尤其是那些编码细胞存活和神经细胞命运决定关键蛋白的 mRNA 。其后果是神经上皮细胞正常分化进程受阻，最终导致大脑发育延迟与缺陷。值得注意的是，通过实验性增强 mTOR 信号通路活性，研究人员成功 部分恢复了蛋白质合成水平 ，并缓解了由 AIRIM 突变引起的生长和发育缺陷。

图1. AIRIM与AFG2B 突变影响人脑类器官分化的分子与细胞机制模型

总之，本研究首次提供了直接证据，证明在细胞分化过程中，全局蛋白质合成能力受到程序性调控并具有关键生理功能。它不仅阐明了普遍性核糖体缺陷如何导致组织和发育阶段特异性疾病的分子机制，为干预相关神经发育障碍提供了新的潜在靶点和治疗思路。

Michael Buszczak教授、吴军教授，于乐谦研究员与 Reza Maroofian 教授为共同通讯作者。倪春阳，魏于栋，与 Barbara Vona 为本文共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-025-01708-8

制版人： 十一

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