2025 ASCO | 回顾性研究证实：Claudin18.2阴性状态或预示胃癌更长OS，并伴PD-L1高表达

一项回顾性研究系统分析了转移性胃癌及胃食管交界处癌患者中Claudin 18.2、PD-L1的相互表达关系及其与患者预后的相关性，为优化晚期患者的个体化治疗策略奠定基础。

胃癌及胃食管交界处癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，尤其在晚期阶段，患者常因治疗选择有限而面临极差的预后和沉重的疾病负担。尽管近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）和分子靶向治疗（如抗HER2药物）的逐步应用在一定程度上改善了部分患者的疗效，但整体治疗反应率仍不理想。因此，进一步探索精准的分子分型与生物标志物指导的联合治疗策略，成为突破疗效瓶颈的关键。在已被证实的治疗靶点中，PD-L1是当前胃癌免疫治疗中的核心生物标志物。PD-L1通过与其受体PD-1结合，抑制T细胞活性，帮助肿瘤细胞逃避免疫清除。其表达水平不仅与免疫治疗应答密切相关，也常与淋巴结转移、肿瘤浸润深度等不良预后因素相关。因此，PD-L1的表达状态已作为免疫治疗适应证的重要参考指标之一，成为临床实践中不可或缺的检测项目[1]。与此同时，Claudin 18.2（CLDN 18.2）作为近年来新兴的治疗靶点也日益受到关注。CLDN 18.2是紧密连接蛋白家族成员之一，在正常胃黏膜组织中稳定表达，但在胃癌及胃食管交界处癌组织中可呈现特异性高表达，这种独特的表达模式不仅赋予了其作为靶向治疗对象的潜力，也使其成为具备诊断与预后价值的候选生物标志物[2]。然而，关于CLDN 18.2与PD-L1在晚期胃癌及胃食管交界处癌中的表达关系及其联合预后价值，目前仍缺乏系统研究。在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的一项研究，针对这一关键问题进行了探索[3]。该研究回顾性收集并分析了胃癌及胃食管交界处癌患者的CLDN 18.2与PD-L1表达情况，评估其与患者预后的相关性，并初步探讨两者间的关联。研究结果不仅为CLDN18.2作为独立预后生物标志物提供了理论支持，也为CLDN18.2靶向治疗联合免疫治疗策略的临床转化提供了新的证据依据。现将研究重点内容整理如下，供读者参考。

研究方法

该研究回顾性纳入56例经一线治疗进展后的转移性胃癌及胃食管交界处癌患者，采用免疫组化方法检测其CLDN 18.2和PD-L1的表达水平。其中，CLDN 18.2表达以75%作为临界值划分为阳性组（≥75%）与阴性组（<75%）；PD-L1表达状态则以联合阳性评分（CPS）等于10为阈值进行评估。本研究收集并综合分析了CLDN18.2表达与PD-L1 CPS、组织学亚型、分子特征及转移模式之间的相关性。在生存分析方面，运用对数秩检验和Cox多变量模型评估患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。对于分类变量间关联性则采用卡方检验进行验证。

研究结果

在56例患者中，57%（32/56）检出CLDN18.2阳性肿瘤，提示CLDN 18.2在胃癌及胃食管交界处癌中具有广泛的表达基础。同时，CLDN18.2阳性状态与以下临床特征显著相关：患者更年轻（中位年龄55岁 vs. 66.5岁，p=0.008）、单纯性非区域淋巴结转移发生率更高以及肝脏孤立性转移发生率更低。CLDN18-ARHGAP26/6融合基因见于9%的CLDN18.2阳性肿瘤及11%具有印戒细胞特征的弥漫型肿瘤中，说明CLDN 18.2的表达或与一定的临床特征以及肿瘤的病理特征相关，为进一步探究CLDN 18.2的表达调控机制以及其在肿瘤发生发展中的作用提供了方向。此外，研究还发现PD-L1在CLDN18.2阴性肿瘤中的表达水平显著更高（41.7% vs. 9.4%，p=0.005），且CLDN18.2阴性状态与更优的OS相关（中位OS未达到 vs. 28个月，p<0.02），这一发现在校正PD-L1表达的多变量模型中仍保持统计学显著性（HR 0.19，95% CI 0.04-0.85，p=0.03）。CLDN18.2阴性组与阳性组间PFS无显著差异（中位PFS 9.5个月vs. 8.5个月，p=0.4）。

图 1 研究收集的患者队列的基线特征数据

研究结论

本研究通过回顾性分析胃癌及胃食管交界处癌患者的CLDN18.2与PD-L1的表达状态，系统探究了二者之间以及与患者预后间的关联，研究结果强调了胃癌及胃食管交界处癌中生物标志物的复杂性与异质性，为深入理解疾病的分子特征提供了重要视角。此外，研究观察到CLDN18.2与PD-L1 CPS之间呈负相关关系，提示CLDN18.2阳性肿瘤通过PD-L1介导免疫逃逸的可能性较低，这一发现为CLDN18.2靶向治疗联合ICIs的联合治疗策略提供了关键理论支撑。此外，研究还发现超过半数患者存在CLDN 18.2高表达，且CLDN 18.2阴性患者具有更优的OS，这些结果进一步证实了CLDN18.2作为转移性胃癌患者生存预后标志物的潜在价值，也再次揭示了CLDN 18.2作为治疗靶点的临床价值，为优化个体化治疗策略奠定基础。

参考文献：

[1]中国抗癌协会胃癌专业委员会. 基于PD-L1蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识（2023年版）[J]. 中国肿瘤临床, 2024, 51(2): 55-63.

[2]Katoh M, et al. Claudin 1, 4, 6 and 18 isoform 2 as targets for the treatment of cancer (Review). Int J Mol Med. 2024 Nov;54(5):100.

[3]Castillo DR, et al. Association of Claudin18.2 expression, PD-L1, and prognostic implications in gastric and gastroesophageal junction cancers. 2025 ASCO. e16094

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审批编号：CN-164197 有效期至：2026-07-20

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