Immunity丨多胺“操控”调节性T细胞，成为肿瘤免疫治疗的新靶点

撰文 | Qi

肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，其中代谢产物和免疫细胞的相互作用决定了肿瘤的进展和免疫逃逸。近年来，科学家们发现一类名为多胺（polyamines）的小分子代谢物在肿瘤免疫调控中扮演了关键角色。多胺（如腐胺、亚精胺和精胺）在细胞的基本生物学过程中起着关键作用，包括维持蛋白质和核酸的合成、稳定染色质结构、细胞凋亡和细胞分化，但在肿瘤中，它们的水平异常升高，不仅促进肿瘤细胞增殖，还可能抑制免疫系统的抗肿瘤功能【1, 2】。

调节性T（Treg）细胞是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群，在维持自身免疫耐受和防止过度炎症反应中至关重要，但Treg细胞的过度活跃会抑制效应T细胞的抗肿瘤活性，从而帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击，此外，有研究表明Treg细胞在TME中能够产生炎症性细胞因子【3】。因此，在肿瘤环境中，它们多种多样的免疫调节功能是如何受到控制的，以及这些功能各自对肿瘤生长产生了何种影响，目前尚不完全清楚。

2025年7月31日，来自德国美茵茨大学的Tobias Bopp团队在Immunity杂志上发表了文章Polyamines regulate adaptive antitumor immunity by functional specialization of regulatory T cells，他们证明肿瘤释放的多胺通过CK2信号通路增强Treg细胞的免疫抑制功能，抑制CK2活性或阻断多胺合成可“重编程”Treg细胞，使其转变为具有组织修复功能的亚群，同时增强抗肿瘤免疫反应。因此，靶向多胺-CK2-Treg轴可能成为增强癌症免疫治疗的新策略。

该团队首先分析了B16.F10黑色素瘤和MC38结肠癌小鼠模型的肿瘤间质液，发现多胺水平显著高于正常组织，肿瘤患者的血清多胺水平也升高，这与40年前的临床观察一致【4】。如果使用ODC1抑制剂DFMO或siRNA沉默ODC1（多胺合成的关键酶），能显著降低肿瘤内多胺水平，并减缓肿瘤生长，此外，在多胺减少后，肿瘤浸润的CD4+ T细胞表现出更强的Th2反应（GATA3+、IL-4+细胞增加），而Treg细胞中的ILT3+亚群（一种不抑制Th2反应的Treg）比例上升。

已知ILT3+Treg细胞的发育和Th2反应取决于CK2β，它调节全酶组装和激酶活性【5】，为明确CK2在多胺调控Treg中的作用，他们构建了Treg特异性CK2β敲除小鼠（Csnk2bTreg-/-），发现CK2β缺失的Treg细胞不再受多胺驱动向免疫抑制表型分化，而是表现出组织修复特征（如高表达ST2、KLRG1、AREG等）。这些小鼠的肿瘤生长显著减缓，CD8+ T细胞浸润增加，且表现出更强的细胞毒性，有趣的是，CK2β缺失的Treg细胞仍能抑制自身免疫（如在结肠炎模型中），但不再抑制抗肿瘤免疫。进一步分析发现，CK2β缺失的Treg细胞中，ILT3+亚群显著增加，这类细胞能促进Th2反应，增加IL-4、IL-5、IL-13分泌，招募嗜酸性粒细胞，改善CD8+ T细胞功，减少CD8+ T细胞的耗竭标志物（PD-1、TIM-3），增强其存活和杀伤能力，此外还能通过分泌VEGF等因子，增强血管生成，改善肿瘤缺氧，进一步支持免疫细胞浸润。

目前，一种由多胺转运体抑制剂AMXT 1501和ODC1抑制剂DFMO组合而成的治疗方法正在临床试验中进行测试。为了了解这种治疗方式对治疗后肿瘤微环境中Treg细胞的表型和功能的影响，他们将 Csnk2bTreg-/-和Csnk2bfl/fl小鼠与B16.F10细胞一起接种，通过口服给予DFMO并在肿瘤周围皮下注射AMXT 1501。组合治疗对Csnk2bTreg−/−小鼠的肿瘤生长没有影响，但显著抑制了Csnk2bfl/fl小鼠的肿瘤生长，并显著增强了ILT3+Treg细胞的百分比和总数。同时，这种治疗方式也增强了2型抗肿瘤免疫反应。

综上，这项研究揭示了多胺-CK2-Treg轴在肿瘤免疫逃逸中的核心作用，即多胺驱动Treg向免疫抑制表型分化，靶向干预如抑制CK2或阻断多胺合成可重编程Treg，使Treg转变为ILT3+亚群，促进抗肿瘤免疫。因此，现有药物（如DFMO）联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）可能会增强抗肿瘤疗效。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.07.007

制版人： 十一

参考文献

1. Pegg, A.E., and Casero, R.A. (2011). Current status of the polyamine research field.Methods Mol. Biol.720, 3–35. https://doi.org/10.1007/ 978-1-61779-034-8_1.

2. Terui, Y., Yoshida, T., Sakamoto, A., Saito, D., Oshima, T., Kawazoe, M., Yokoyama, S., Igarashi, K., and Kashiwagi, K. (2018). Polyamines protect nucleic acids against depurination.Int. J. Biochem. Cell Biol.99, 147–153. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2018.04.008.

3. Kryczek, I., Wang, L., Wu, K., Li, W., Zhao, E., Cui, T., Wei, S., Liu, Y., Wang, Y., Vatan, L., et al. (2016). Inflammatory regulatory T cells in the microenvironments of ulcerative colitis and colon carcinoma.OncoImmunology5, e1105430. https://doi.org/10.1080/2162402X.2015. 1105430

4. Russell, D.H. (1971). Increased Polyamine Concentrations in the Urine of Human Cancer Patients.Nat. New Biol.233, 144–145. https://doi.org/ 10.1038/newbio233144a0.

5. Ulges, A., Klein, M., Reuter, S., Gerlitzki, B., Hoffmann, M., Grebe, N., Staudt, V., Stergiou, N., Bohn, T., Bru¨ hl, T.-J., et al. (2015). Protein kinase CK2 enables regulatory T cells to suppress excessive TH2 responses in vivo.Nat. Immunol.16, 267–275. https://doi.org/10.1038/ni.3083

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