Nature | RABID-seq破解胶质瘤免疫逃逸机制：星形胶质细胞与胶质瘤的免疫抑制性互作

撰文 | 风

胶质母细胞瘤（Glioblastoma， GBM ）是一种大脑原发性恶性肿瘤。然而，现行的治疗措施效果欠佳，患者整体五年生存期低。即便是已经得到 认可的免疫检查点抑制剂 疗法在 GBM 中效果较差，但其背后的免疫抑制机制仍不清楚。既往研究表明肿瘤中细胞间相互作用在肿瘤免疫微环境（tumour microenvironment， TME ）建立中具有重要作用。例如，肿瘤相关巨噬细胞（tumour-associated macrophages， TAMs ）与T细胞和肿瘤细胞结合促进肿瘤进展【1-5】。此外，星形胶质细胞在自身免疫性疾病和神经退行性疾病中与免疫细胞相互作用调节炎症【6,7】（ 详见BioArt报道： ； ； ） 。然而，星形胶质细胞与免疫细胞的相互作用在TME中的作用仍不清楚。

近日 ， 美国哈佛医学院和Broad研究所的 Francisco J. Quintana 团队 在Nature上发表了文章 Barcoded viral tracing identifies immunosuppressive astrocyte–glioma interactions 。 该研究通过团队开发的RABID-seq方法在单细胞水平层面分析GBM微环境中的细胞间相互作用，发现星形胶质细胞与GBM细胞之间通过ANXA1-FPR1相互作用驱动肿瘤的免疫逃逸和进展 。

本研究的重要技术是团队之前建立的条形码病毒示踪技术，并成功在神经系统炎症解析细胞间相互作用 （详见BioArt报道： ） 。该技术设计表达mCherry和barcode的缺失糖蛋白G的伪狂犬病病毒，并包裹EnvA（Rab Δ G -EnvA），使其仅能感染表达TVA的细胞并标记邻近相互作用的细胞。同时，作者构建表达TVA和糖蛋白G的慢病毒。在本研究中，作者先将分离的GBM组织切片后培养，并使用上述慢病毒感染尽可能标记多种类型的细胞，以便后续Rab Δ G -EnvA的识别感染和复制。经慢病毒处理5天后，Rab Δ G -EnvA再感染5天，获取单细胞悬液流式分选mCherry + 细胞行scRNA-seq分析转录组和相互作用共享的barcode。

首先，团队通过公共数据分析发现ANXA1是GBM和非疾病状态下星形胶质细胞的显著差异基因，并可能与GBM复发相关。免疫荧光确认GBM中星形胶质细胞的ANXA1高表达，但GBM细胞中ANXA1低表达。随后，团队利用上述RABID-seq技术直接在GBM患者和小鼠模型来源的样本中分析潜在的细胞间相互作用，结果均发现ANXA1 + 星形胶质细胞与GBM肿瘤细胞存在丰富的相互作用，且该星形胶质细胞富集免疫抑制相关分子，如LGALS1、PD-1-PD-L1、TME、TGF β 和STAT3。ANXA1是甲酰肽受体（formyl peptide receptors， FPR ）的激动剂。公共数据分析指出FPR1，而非FPR2/3在GBM细胞中高表达，且GBM细胞FPR1的表达水平与肿瘤生存期负相关。实验也进一步证实，敲除肿瘤细胞FPR1而非FPR2/3，可以显著延长小鼠生存期，但该表型在 Rag2 -/- 小鼠中消失，提示FPR1通过影响适应性免疫应答促进GBM进展。随后，scRNA-seq、流式分析以及中和抗体实验发现破坏ANXA1-FPR1信号促进肿瘤细胞的坏死性凋亡，并因此促进抗肿瘤免疫。值得注意的是，团队发现FPR1失活也能反向促进星形胶质细胞NF- κ B和炎症小体介导的活化。星形胶质细胞特异性失活ANXA1同样促进抗肿瘤免疫反应并延长小鼠生存期。总之， ANXA1-FPR1结合抑制星形胶质细胞促炎反应，并限制GBM细胞坏死性凋亡。 考虑到星形胶质细胞调节T细胞免疫反应【8,9】，作者检测分析GBM中免疫细胞群体。结果发现无论FPR1失活或ANXA1失活都可以增加CD8 + T细胞的浸润、活化、增殖和效应功能并抑制耗竭相关分子表达；增加CD4 + T细胞的活化、增殖和存活，促进Th1亚群的分化并抑制Treg的分化。此外，FPR1或ANXA1失活也可以增强TAMs的抗原提呈、吞噬和活化，增加cDC1的数量和活化。这些结果表明 ANXA1-FPR1介导的星形胶质细胞与GBM细胞的结合抑制肿瘤特异性的T细胞免疫应答。

综上所述，这 项 研究 通过 RABID-seq发现星形胶质细胞与胶质瘤细胞通过ANXA1-FPR1结合相互作用，分别抑制星形胶质细胞的活化和胶质瘤细胞的坏死性凋亡，并限制抗肿瘤免疫应答，进而诱导抑制性免疫微环境，促进胶质瘤的进展，为胶质瘤的治疗提供新的策略和靶点 。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09191-9

制版人： 十一

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