综观全局 | 寡转移性EGFR突变NSCLC的多模式治疗现状

前言

多项临床试验表明，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出显著的临床活性。然而，耐药性的出现不可避免，这对患者的长期生存带来了主要挑战。

“寡转移疾病”被定义为介于局限性和全身性疾病之间的一种中间状态，其特征是转移病灶的数量和位置有限，这可能是一种适合根治性局部治疗的独特生物学状态。随着研究的深入，其定义已经扩展到更广泛的临床情境，包括寡残留疾病和寡进展疾病。研究数据显示，局部消融治疗（LAT）在寡转移NSCLC患者中表现出较高的局部控制率，并可能带来生存获益。

本文讨论了EGFR突变NSCLC患者同步寡转移疾病、EGFR-TKI治疗期间的寡残留病变以及EGFR-TKI耐药后寡进展性疾病的当前治疗选择和新兴治疗策略，旨在为整合局部与全身治疗以优化患者结局提供实用见解。

EGFR突变NSCLC中的寡转移疾病

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寡转移疾病的概念

寡转移疾病是一种独特的临床状态，其特征是癌症的转移能力有限、进展缓慢且病灶数量较少。其中，同步寡转移疾病特指原发肿瘤与少量转移灶同时存在的情况。迄今为止，同步寡转移NSCLC尚未有统一的标准定义。然而，在近期的III期试验中，同步寡转移NSCLC常被定义为具有1–3个或1–5个转移灶，而存在恶性胸腔积液、心包积液、胸膜转移、脑膜转移、腹膜转移、腹水及癌性淋巴管炎的患者被排除在同步寡转移疾病之外。

在寡转移NSCLC患者中，一线系统治疗后的疾病进展（PD）主要局限于原发病灶部位。回顾性研究分析显示，70%–90%的患者在一线系统治疗后，其疾病进展仍局限于原有受累部位。此外，近半数EGFR突变NSCLC患者在接受一线EGFR-TKI治疗后，疾病进展仍局限于原发病灶区域。这些发现强调了在同步寡转移NSCLC患者中，针对原发病灶的持续监测的重要性。

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寡转移疾病的临床试验

多项临床试验表明，无论驱动基因突变状态如何，LAT可能为寡转移NSCLC患者带来生存获益。多项针对寡转移NSCLC患者的随机试验中，将LAT整合到标准全身治疗中，与单纯全身治疗相比，显著改善了临床结局。然而，这些研究均采用一代EGFR-TKI，而非目前在该临床场景下已成为标准治疗方案的第三代EGFR-TKI。此外，EGFR突变NSCLC患者同步寡转移疾病的发生率较低（6%）。LAT联合治疗在EGFR突变且同步寡转移NSCLC患者中的临床获益尚未得到充分验证，LAT与第三代EGFR-TKI联合使用是否能带来最佳获益仍不明确。当前，多项研究正在评估第三代EGFR-TKI联合LAT在EGFR突变且同步寡转移NSCLC患者中的疗效，未来的临床试验结果可能为新的治疗策略提供重要依据。

EGFR突变NSCLC中的寡残留疾病

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寡残留疾病/寡持续疾病的概念

在欧洲放射肿瘤学会/欧洲癌症研究与治疗组织（ESTRO/EORTC）关于寡转移疾病特征与分类的共识中，提出了寡残留疾病和寡持续疾病的概念。共识强调转移进展的动态性，并指出定义寡转移不仅需依据病灶数量，还需结合疾病生物学特征和治疗反应。

寡残留疾病是指在有效全身治疗诱导下，由初始多发转移转变为寡转移的一种状态。近期研究将寡残留疾病定义为在接受EGFR-TKI治疗后3-6个月内，存在1–4个残留病灶（包括原发灶），且这些残留病灶在EGFR-TKI治疗后3–6个月的影像学检查中可被检测到。不同研究中对寡残留疾病的定义有所不同，目前尚未确立统一的标准。

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寡残留疾病的临床试验

一项针对寡残留疾病的大型回顾性研究将患者根据残留部位的LAT治疗方式分为三组：全LAT组（对所有残留病灶，包括原发灶、淋巴结和转移灶，均接受LAT）、部分LAT组（仅对原发灶或其他转移灶接受LAT）和非LAT组。全LAT组、部分LAT组和非LAT组的中位OS分别为40.9个月、34.1个月和30.8个月。该研究表明，对于在一线EGFR-TKI治疗期间出现寡残留疾病的EGFR突变NSCLC患者，巩固性LAT可能改善生存结局。

然而，目前关于对残留病灶添加LAT是否能带来生存获益的前瞻性研究仍较为有限。近期一项单臂II期试验探索了EGFR-TKI治疗3个月后达到寡残留疾病的EGFR突变NSCLC患者接受LAT治疗残留病灶的疗效。纳入分析的16例患者中，中位PFS和OS分别为15.2个月和43.3个月，这些患者的PFS显著优于筛查失败的患者，提示额外的LAT治疗与降低疾病进展风险相关。

一项单臂II期试验评估了巩固性立体定向放疗（SRT）在61例接受一线三代EGFR-TKI治疗后出现寡残留疾病的转移性EGFR突变NSCLC患者中的疗效。倾向评分匹配分析显示，SRT组的PFS显著长于单纯EGFR-TKI组。另一项随机II期试验结果同样显示，TKI+SBRT组的PFS和OS均显著延长。这些发现提示，对寡残留疾病患者的残留病灶添加SBRT可能有助于延缓EGFR突变NSCLC患者获得性耐药的发生并改善生存结局。

寡进展（Oligo-PD）的现状

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寡进展的概念和定义

寡进展是指在经过系统性治疗后，广泛控制的疾病中仅有少数病灶出现进展的情况。根据美国镭学会（ARS）的最新共识，寡进展的定义应限制在1-3个进展部位。在EGFR突变NSCLC中，寡进展通常表现出组织学的异质性，同时存在对EGFR-TKI耐药和敏感的肿瘤细胞。在EGFR-TKI治疗期间，寡进展的发生率为15–47%。

对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI治疗后对寡进展病灶进行LAT可能根除包括耐药克隆在内的病灶。通过对转移灶定向治疗策略，可延长靶向治疗的持续时间，并尽可能推迟过渡到下一阶段系统治疗，从而最大化TKI疗效的持续时间，延长生存期。最新的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，对于寡进展患者应考虑LAT。

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寡进展的临床试验现状

CURB研究是全球首个针对寡进展患者的随机临床研究，入组了乳腺癌或NSCLC伴1–5个进展病灶的患者。研究对比了所有进展病灶接受LAT与化疗的疗效。在NSCLC患者亚组分析中，LAT组的中位PFS为10.0个月，化疗组为2.2个月，再次显示LAT的显著获益。然而，在总体人群或NSCLC与乳腺癌队列中，两组的OS无显著差异。既往其他关于NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制剂治疗后寡进展的研究也未发现LAT对寡进展患者的获益。

已有研究显示，更有效的治疗可能导致更高频率的寡进展：接受第一代和第二代EGFR-TKI治疗后，EGFR突变NSCLC的寡进展发生率为15–45%，而接受第三代治疗后的寡进展发生率为73–75%。接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期NSCLC患者中，发生率约为20–30%。而在对ICI治疗有响应的患者中，寡进展发生率为56%。

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寡进展疾病的正在进行的试验

多项单臂II期试验正在评估第三代EGFR-TKI联合放疗对EGFR突变NSCLC寡进展患者的疗效。HALT试验是一项正在进行的国际多中心随机II/III期研究，旨在评估立体定向体部放疗（SBRT）对携带可靶向突变且发生寡进展（≤5个病灶）的IV期NSCLC患者的疗效。这些前瞻性试验的结果将有助于建立EGFR突变NSCLC寡进展的多学科治疗方案。

局部消融治疗

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原发灶与肺转移灶

对于寡转移性NSCLC患者的胸部病变（如原发肿瘤和肺转移灶），手术是LAT的主要方式。在高度选择的寡转移性NSCLC患者队列中，肺切除术仍有可能改善长期生存和局部控制。

由于SBRT对肺部病变具有良好的局部控制率和安全性，目前已成为大多数既往和正在进行的寡转移性NSCLC临床试验中的主要治疗方式。对于中央型肿瘤、T3及以上原发灶或纵隔淋巴结受累的病例，临床上采用常规三维放疗，可实现较好的局部控制。相比之下，立体定向体部放疗（SBRT）通常适用于周围型或T1–T2期肿瘤。

近期一项随机III期临床试验比较了一线胸部放疗（TRT）联合EGFR-TKI与单纯TKI治疗在EGFR突变寡器官转移NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，联合治疗显著改善生存结局。安全性方面，放射性食管炎、放射性肺炎以及白细胞减少或中性粒细胞减少等严重不良事件发生率联合治疗组均显著高于单纯TKI组。

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脑转移灶

立体定向放射外科（SRS）因神经认知副作用较少，已广泛用于少数脑转移灶的治疗。一项III期试验比较了单纯立体定向放疗与立体定向放疗联合WBRT治疗≤4个脑转移瘤患者的疗效，结果显示两组间生存差异无统计学意义。另一项III期试验比较了WBRT联合SRS与单纯WBRT在实体瘤伴1–3个脑转移灶患者中的疗效，发现WBRT+SRS组生存获益显著。

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肾上腺转移灶

SBRT已被广泛用于寡转移性或寡进展NSCLC患者的肾上腺转移灶局部治疗，并取得了良好的局部控制效果。此外，SBRT治疗肾上腺转移灶的副作用罕见、程度轻微且易于管理。高剂量常规放疗也被用于肾上腺转移灶治疗，同样可实现良好的局部控制。

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骨转移灶

实体瘤骨转移所致疼痛的最有效姑息治疗手段为放疗。SBRT是骨转移放疗的新选择，已被证实可改善脊柱转移患者的局部控制率和疼痛缓解效果。研究表明，与常规放疗相比，SBRT治疗脊髓转移灶的局部失败率和再照射风险更低，局部控制率更优。

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肝转移灶

多项回顾性研究评估了SBRT治疗肝转移灶的疗效，结果显示3年局部控制率达70%-90%。在近期一项大型注册研究中，SBRT治疗肝转移灶的局部控制率表现良好且安全性可控：1年为87%，3年为68%，3级及以上毒性反应发生率为3.9%。

总结与展望

本综述探讨了EGFR突变NSCLC患者的多学科治疗策略，重点关注LAT联合EGFR-TKI在同步寡转移性疾病、寡残留疾病和寡进展性疾病中的适宜干预时机。研究结果表明，LAT的应用时机不仅可在EGFR-TKI治疗前，还可在治疗期间甚至治疗失败后，具体取决于患者的寡转移状态。

近期一项III期试验提示EGFR突变NSCLC同步寡转移患者可考虑LAT治疗。同步寡转移性疾病可能较为罕见，仅占晚期EGFR突变NSCLC患者的6%，而寡残留疾病约占30%。所以，即使患者初始治疗时为多发转移，若经3-6个月EGFR-TKI治疗后达到寡残留状态，仍可考虑对残留病灶进行LAT。

寡转移性疾病或寡残留疾病代表EGFR-TKI治疗耐药前的状态，而寡进展则代表耐药后的状态，可能属于不同的临床实体。同步寡转移、寡残留或多发转移患者在接受EGFR-TKI或LAT治疗后，均可能进展寡进展。为避免错失LAT干预机会，对于EGFR-TKI治疗期间出现疾病进展的患者，无论既往治疗如何，均应评估是否为寡进展。

LAT已成为EGFR突变NSCLC患者同步寡转移、寡残留及寡进展性疾病管理的潜在重要手段，但目前在EGFR突变NSCLC患者中对同步寡转移、寡残留及寡进展的定义标准尚未统一，未来进一步明确这些疾病状态的定义以及获取正在进行的临床试验结果，对于确定LAT在这些不同临床情境中的最佳应用至关重要。

参考文献：

Miyawaki, T.; Kenmotsu, H.; Ko, R.; Oshima, M.; Shukuya, T.; Shikama, N.; Takahashi, K. Current Status of Multimodal Therapy for Oligometastatic Disease, Induced Oligometastatic Disease, and Oligo-Progressive Disease in EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancers 2025, 17, 2202. https://doi.org/10.3390/cancers17132202

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