复方1区经典思路: 连翘温胆汤通过减轻氧化磷酸化功能障碍减轻胃癌发生

【写在前面】：本期推荐的是由河北医科大学第四医院研究中心、河北省肿瘤预防与精准诊疗重点实验室-河北省石家庄市肿瘤临床研究中心等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示连翘温胆汤通过减轻氧化磷酸化功能障碍减轻胃癌发生。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Lian Qiao Wen Dan Decoction attenuates gastric carcinogenesis by alleviating oxidative phosphorylation dysfunction

背景

温胆汤（WDD）在临床实践中主要用作“祛痰剂”。WDD和连翘（LQWDD）的组合在化痰，理气和排毒方面表现出协同作用。在初步临床实践中，我们观察到LQWDD有效缓解了胃癌前病变的严重程度。然而，潜在的机制仍然难以捉摸。

目的

本研究旨在探讨LQWDD对胃癌发生的疗效和潜在机制。

方法

回顾性分析胃癌前病变患者和N-甲基-N9-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）诱导的大鼠胃癌模型，以评估LQWDD对胃癌发生的疗效。蛋白质组学分析用于研究LQWDD的潜在机制。此外，使用代谢组学对能量代谢物进行定量。整合了网络药理学和高效液相色谱-质谱法，以阐明LQWDD的潜在活性成分。此外，海马分析和RNA测序被用来探索复合槲皮素对氧化磷酸化的影响和潜在机制。

结果

LQWDD有效地阻止了MNNG诱导的大鼠胃癌模型和患者的胃癌发生。蛋白质组学分析显示，LQWDD在胃癌发生过程中保护了氧化磷酸化途径的完整性，这在人胃上皮内瘤变和MNNG诱导的胃癌中被显着抑制。此外，LQWDD给药显着逆转MNNG诱导的线粒体复合物I相关蛋白（ALDH3A1和NDUFS4）表达以及ATP，NAD+和代谢物水平的降低，表明其通过调节线粒体复合物I相关蛋白对氧化磷酸化功能障碍的保护作用。此外，槲皮素和山奈酚被确定为LQWDD的潜在活性成分。这些成分抑制胃癌细胞和患者来源的类器官的生长，同时增加细胞内ATP和NAD+水平。值得注意的是，槲皮素通过激活AMPK信号通路在线粒体氧化呼吸中发挥其优先调节作用。

结论

我们的研究首次提供了线粒体OXPHOS功能障碍在胃癌发生中起关键作用的系统证据。LQWDD及其潜在活性成分槲皮素通过减轻氧化磷酸化损伤来抑制胃癌发生，突出了治疗胃癌前病变的有前景的治疗处方。

图文摘要

【前言】

温胆汤（WDD）是中医十大经典方剂之一，它主要由枳实、半夏、朱茹、陈皮、茯苓和甘草组成。根据中医理论，WDD处方可以化痰，理气，清热，解毒。临床研究表明，WDD对胃炎，消化道反流障碍，抑郁症，失眠和精神分裂症具有显着的治疗作用。连翘以其在中医中的清热解毒作用而闻名，有利于治疗传染病，急性肾炎和溃疡。此外，许多研究表明，连翘具有显着的抗炎，抗氧化，抗病毒和抗癌特性。在中医临床实践中，GPL主要与痰阻和气滞有关。一些研究还表明，GPL与氧化应激和炎症损伤密切相关。我们将LQWDD给予GPLs患者，并观察到临床医学中胃组织病理病变程度的降低。然而，LQWDD减轻GPL严重程度的具体组成部分和潜在机制仍不清楚。

在这项研究中，我们评估了LQWDD对MNNG诱导的胃肿瘤发生大鼠模型中胃癌发生的预防作用。蛋白质组学分析表明，LQWDD通过防止OXPHOS损伤来减轻胃癌的发生。此外，通过网络药理学结合超高效液相色谱，我们确定槲皮素和山奈酚可能是LQWDD的主要活性成分。值得注意的是，槲皮素在线粒体OXPHOS中起着优先的调节作用，而AMP激活的蛋白激酶（AMPK）途径抑制剂可以逆转这种作用。总的来说，我们的研究为GPLs提出了一种新的治疗策略。

【结果部分】

1.LQWDD有效延缓了胃肿瘤的发生。

2.蛋白质组学显示氧化磷酸化功能障碍发生在人胃HGIN组织和MNNG诱导的大鼠模型中。

3.LQWDD改善线粒体复合体i相关蛋白减少。

4.代谢组学显示，LQWDD调节线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）相关的能量代谢产物和氨基酸代谢产物。

5.LQWDD方的成分分析。

6.槲皮素和山奈酚在胃癌细胞中发挥抗癌作用并调节线粒体有氧呼吸。

7.槲皮素激活AMPK增强胃癌细胞的氧化磷酸化功能。

8.BQTLS抑制RANKL诱导的体外破骨细胞形成。

【结论与讨论】

总之，我们的研究表明OXPHOS在人胃HGIN组织和MNNG诱导的大鼠胃组织中被显著抑制。值得注意的是，LQWDD可以通过预防OXPHOS的失调及其在胃组织中的相关代谢改变来减少GC的发生。此外，槲皮素和山奈酚是LQWDD的主要成分，可抑制GC细胞和GC类器官的生长，并增强ATP的产生（图8）。从机制上讲，槲皮素通过AMPK激活在线粒体OXPHOS中发挥其优先调节作用。总的来说，我们的研究结果表明，预防和恢复线粒体OXPHOS功能障碍可能是预防胃癌发生的一种有前途的预防和治疗方法。

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