Cell Rep丨刘源团队揭示交互敏感性驱动的耐药菌防治新方案

多重耐药菌的出现和 快速 传播 给全球公共卫生安全 构成了严重威胁。替加环素 作为一种新型的甘氨酰四环素类抗菌药物，被认为是临床治疗超级细菌如碳青霉烯类耐药菌感染的最后一道防线。然而，近年来， 替加环素耐药菌（尤其是携带 新型 可移动替加环素耐药基因（如 tet (X) 及其变体 ） 的菌株） 的流行传播 ， 严重 削弱 了替加环素的临床疗效，给复杂感染性疾病的防治带来 严峻 挑战。基于此，迫切需要 研发新型抗感染策略以应对 日益严重的替 加环素耐药菌感染。交互敏感性 （ collateral sensitivity ） 是细菌耐药性进化过程中的一种 特定 表型，是细菌 通过 改变其遗传物质或者生理生化特性来适应某一类抗菌药物压力时 而 产生对另一类或者几类抗菌药物敏感性升高的现象。 基于 耐药菌的 交互敏感 特性， 通过特定 药物组合 来 增强 耐药菌对现有抗菌药物的敏感性 并抑制耐药性 演化 ，为耐药菌感染的防控提供了新思路 。 尽管如此，目前还缺乏对替加环素耐药菌交互敏感性的 系统 研究，对于替加环素耐药菌是否存在交互敏感性现象及其潜在分子机制还尚不清楚。

近日， 扬州大学刘源教授团队在Cell Reports期刊上 发表了题为Lon dysfunction-mediatedcollateral sensitivitydrives effective antibiotic combination therapies against tigecycline-resistant pathogens的研究论文，揭示了在替加环素耐药菌株中伴随出现的 Lon 蛋白酶功能缺陷可通过破坏膜稳态，使耐药菌对现有抗菌药物如呋喃妥因高度敏感并快速死亡，并创新性地提出了一种基于交互敏感性的替加环素耐药菌防治新策略。

本研究 创新性 发现 通过实验室传代进化获得 的替加环素耐药大肠杆菌和沙门菌对氨基糖苷类抗生素和呋喃妥因 （一种 呋喃类抗菌药物 ） 表现出 很强 的交互敏感性。 通过全基因组测序及 SNP 分析，我们发现实验室进化 的对替加环素耐药并 对呋喃妥因产生交互敏感性的大肠杆菌和沙门菌均 含有 lon 基因突变 。通过 构建 lon 基因 缺失和回补株 并测定其对 呋喃妥因的 最小抑菌浓度（MIC） 变化，发现 lon 基因 缺失 的大肠杆菌和沙门菌对呋喃妥因的敏感性分别上升了4倍和32倍，而 缺失菌在 lon 基因 回补 后 对呋喃妥因的敏感性 恢复到原来水平 ，这表明 Lon功能 缺陷 是 介导 替加环素耐药菌对呋喃妥因 交互 敏感性的 关键 诱因 。Lon是一种 ATP 依赖 的 蛋白酶，参与错误折叠蛋白的降解 ， 已知靶标包括 多药耐药外排泵调控因子 RamA ， MarA 及细胞分裂抑制蛋白 SulA 等 。 通过 进一步构建 sul A 基因缺失株 ，发现其 对呋喃妥因敏感性显著下 调 ，表明Lon 缺陷 导致的 SulA 的上调在 耐药菌 交互敏感性表型中发挥 了 重要作用。进一步研究 揭示了 sul A 基因 对下游 脂多糖（LPS） 合成及转运相关基因表达量的 调控 作用。基于此， 我们 研究表明 在替加环素耐药菌中，ATP依赖的L on 蛋白酶的 功能 缺陷 导致SOS反应中细胞分裂抑制剂 SulA 的过表达以及细菌LPS的合成和转运 的 增加，进而导致替加环素耐药菌在呋喃妥因作用下膜稳态的破坏以及细菌的死亡。

为了进一步评价研究发现的临床相关性 ，我 们从NCBI数据库中下载了206,062个临床大肠杆菌和7,509个 临床 沙门 菌 的 基因组。 通过 聚类分析 发现 ， 临床 大肠杆菌和 沙门 菌的 lon 基因突变频率分别为54.22%和43.57%，表明 lon 基因 突变在各种临床 致病性 大肠杆菌和 沙门 菌中 高度 存在 。 这也进一步暗示， Lon蛋白酶功能 缺陷 介导的替加环素耐药菌对呋喃妥因的 交互 敏感性具有重要的临床 价值 。 通过构建多种耐药菌动物感染模型，发现 基于交互敏感性的替加环素和呋喃妥因的联合 疗法 不仅可以有效治疗动物模型中由替加环素耐药菌引起的感染，而且可以显著延缓替加环素耐药性的进化。更为重要的是， 我们发现 携带 tet (X4)的替加环素 耐药菌 对呋喃妥因也表现出 较强的 交互敏感性。在 动物 皮肤伤口感染模型中，替加环素和呋喃妥因的联合治疗能够有效清除 感染部位 的 tet (X4) 阳性 耐药菌。

综上，本研究提出并验证了一种基于交互敏感性的替加环素-呋喃妥因联合方案，为日益严峻的替加环素耐药菌感染提供了可直接转化的治疗 新 策略；同时，阐明 了 Lon功能缺陷通过破坏膜稳态触发交互敏感的核心机制。该组合疗法不仅能高效清除多重耐药病原体，还可显著延缓耐药演化。这些发现提示，系统解析 耐药菌 的交互敏感网络，将深化我们对耐药 菌形成 机制的认识，并为靶向耐药菌的 新型 抗菌药物研发 提供科学依据 。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725007582?via%3Dihub

制版人：十一

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