细胞和基因治疗产品上市经常遇到的问题

细胞和基因治疗（CGT）在解决各种未被满足的医疗需求方面，尤其是在难治性和罕见疾病方面，显示了广泛的治疗潜力。根据FDA的说法，细胞治疗产品包括细胞免疫疗法、癌症疫苗以及其他类型的自体和异体细胞，如造血干细胞和成体及胚胎干细胞。

与传统的小分子药物或蛋白药物不同，细胞和基因治疗等先进疗法展现出更为复杂的特性。它们新颖的作用机制以及在体内复杂的相互作用使得解析其作用机制颇具挑战性。细胞和基因治疗的异质性又增加了另一层复杂性，因为这些疗法通常涉及来自不同来源的材料，导致其组成和表现存在变异性，进而进一步影响其有效性和安全性。此外，制备这些产品也面临着一系列独特的挑战，例如生产缺乏行业标准，制备方法可能会有很大差异。此外，细胞和基因治疗可能具有有限的保质期和稳定性，或者用于测试的材料供应有限，涉及到特定的检测、储存和运输策略。总之，尽管细胞和基因治疗在治疗多种疾病方面具有巨大潜力，但其开发之路却充满了挑战。克服这些障碍需要研究人员、开发人员、监管者以及医疗利益相关者共同努力、创新和坚持不懈。

Cheng-Fang Weng等人通过对FDA CBER 2010-2023年批准上市的32款细胞和基因治疗产品审评文件进行了回顾性分析。主要参考的CR信函（Complete Response Letter）、PMCs（Postmarketing Commitment，上市后承诺）、PMRs（Postmarketing Requirement，上市后要求）中列出的问题。如下图所示，CR信函和PMCs中，涉及的CMC问题最多。PMRs中则以安全性问题为主。

CR信函

32款产品中，7款收到了CR信函。而且7款产品均出现了CMC问题，部分产品涉及安全性（2款）、有效性（2款）问题。

CMC问题则主要围绕稳定性、分析方法和运输验证三个方面。比如有的产品被要求提交12个月稳定性数据，有的产品需提供在临床场所提议的储存温度-20℃下储存时，新型辅料也是稳定的，有的则需提供药品储存环境和条件的适宜性。检测方法方面，有的产品革兰氏染色检测的验证仅使用了革兰氏阳性菌，需要纳入革兰氏阴性菌，以确保检测的全面性，有的产品则要求重新验证方法的准确度和精密度。运输验证在细胞治疗产品中也很关键，有的产品需要额外数据来验证在外部高温条件下的运输情况，确保产品在暴露于高温运输条件时，能在规定的时间内达到指定的2~8℃温度范围，并在整个运输剩余时间内保持该温度。有些产品提供的运输验证研究数据未能支持申办方提出的在当前运输条件下药品48小时稳定性情况。需要进行额外的验证研究，以证明温度能够保持在指定范围内，且产品在48小时内保持稳定。运输验证主要目的是证明药品可以被运输到临床场所和提议的商业分发场所，且不影响产品质量和容器完整性，也不会偏离推荐的储存温度。

安全性方面，一款产品涉及安全性数据不足的问题，需要提供患者活检的组织样本的组织病理学研究数据，一款产品则涉及中风风险数据不足问题。有效性方面出现的问题包括OS数据支持性不足；入组患者中非裔美国人不足；产品药效具有持久效应的证据不足；选择的有效性终点不合理等。

PMCs

32款产品中，59%（19/32）存在PMCs，其中58%（11/19）为基因治疗产品。

PMCs中以CMC内容为主（95%，18/19），比如补充开展产品在预期使用条件下的稳定性；修订标准操作规程（SOP）中的系统适用性标准，将中间精密度验证中观察到的变异系数（%CV）纳入考量；基于商业化批次数据，重新评估产品效价放行检测的接受标准；开发定量效价检测方法，用于稳定性及可比性研究中产品质量变化的定量评估；提供从经销商至临床研究中心的产品运输验证研究方案。

安全性相关（5%，1/19），仅1款CAR-T产品因亚组人群代表性不足被要求补充数据。有效性相关（11%，2/19），1款CAR-T和1款病毒载体基因治疗需补充长期疗效数据。

PMRs

47%（15/32）存在PMRs，全部（100%）涉及安全性研究。所有自体HSC基因治疗（2/2）和CAR-T产品（6/6）需开展15年长期安全性观察（包括继发恶性肿瘤风险）。67%细胞产品（4/6）有类似要求。有效性研究（27%，4/15）与CMC研究（20%，3/15）占比较低。

此外，异体脐带血HPC治疗（除最新获批的CD34+扩增产品外）均无PMCs/PMRs。

总结

可以看出，CGT产品上市面临的核心问题通常来自CMC，在CR信件与PMCs被高频提及。这其中，稳定性又是被关注的核心议题。因为活细胞对非生理环境高度敏感，依赖低温冻存（含冷冻保护剂）维持细胞活性。需要运输验证（温度、湿度、振动控制）与实时监测（数据记录仪）确保全程质量。CGT活性检测也尤其特别，大部分产品被要求补充数据，以支持分析方法（准确性、稳健性、精密度），尤其效价检测（缺乏统一标准，批次间差异大）。单一效价检测无法全面反映CGT多因素生物活性，需结合临床疗效数据。EMA与FDA指南均建议早期开发阶段需评估多种效价检测方法，必要时可附条件批准（欧盟）或要求上市后补充研究（美国）。

安全性方面，CGT的临床前研究难以完全预测长期安全性（如载体整合、基因表达持久性）。需通过上市后长期随访和真实世界证据补充安全性数据。所有CAR-T和自体HSC基因疗法均被要求开展15年安全性观察，与FDA风险监测要求一致。

有效性涉及的问题最少，有的是人群代表性不足，有的是需要更长周期疗效数据，个别产品存在终点选择问题。