Mol Cell | 从“无序”到“有序”——β-catenin作为分子适配器的新功能

撰文 |咸姐

在真核细胞中，基因表达的时空特异性不仅取决于DNA序列本身，更受到染色质状态的精密调控。BAF（SWI/SNF）家族ATP依赖性染色质重塑复合物正是这一调控网络的核心“引擎”。 它通过水解ATP驱动核小体滑动、驱逐或重组，从而决定DNA的可及性，参与增强子激活、异染色质拮抗、DNA复制、损伤修复及转录延伸等多种关键生命过程。然而，BAF复合物自身缺乏DNA结合能力，必须依赖与转录因子（TF）、组蛋白修饰酶及结构蛋白等外部因子的相互作用，才能实现位点特异性招 募。 BAF染色质重塑复合体将其核心ATP酶亚基SMARCA4（BRG1）组装成至少三种主要亚复合体，由各自独特的亚基组成，例如，ARID1A存在于经典BAF（cBAF）复合体中，PBRM1和BRD7存在于多溴相关BAF（PBAF）复合体中，而BRD9则存在于非经 典BAF（ncBAF或GBAF）复合体中。 过去十余年，冷冻电镜等结构生物学技术揭示了BAF复合物高度有序的催化核心，但其庞大而灵活的非催化亚基——尤其是富含“内在无序区”（IDR）的片段——却长期难以解析。IDR虽被认为是介导蛋白-蛋白互作的关键界面，但其高度动态、构象异质的特性，使得“无序-无序”相互作用如何具备足够的选择性成为领域悬而未决的核心问题【1-3】。

β-catenin作为经典Wnt信号的中枢骨架蛋白，因其独特的结构特征而备受关注：中央由12个 Armadillo重复 构成的刚性折叠域，两侧延伸出柔性IDR。β-catenin不仅可以识别TCF/LEF家族转录因子，还能与TF如YAP/TAZ、SOX、FOXO，核受体TF SF-1及组蛋白乙酰转移酶CBP/p300等广泛互作，形成转录共激活复合物【4】。值得注意的是，上述因子同样是BAF复合物已知的或潜在的互作伙伴；而β-catenin本身不直接结合DNA，却拥有广阔的蛋白互作表面，这使其天然具备“分子适配器”的潜质。尽管β-catenin与BAF在Wnt信号通路中的共激活作用已被零星报道，但缺乏系统证据表明β-catenin可作为BAF与多种TF之间的通用“分子桥梁”。阐明β-catenin是否以及如何介导BAF与SF-1等TF的相互作用，不仅有助于破解IDR介导的高选择性互作密码，更能为理解BAF复合物如何整合多信号通路、建立细胞特异性增强子景观提供关键线索。

2025年7月21日，来自 美国贝勒医学院的H. Courtney Hodges团队在Molecular Cell上在线发表 了文章β-catenin functions as a molecular adapter for disordered cBAF interactions， 通过解析类固醇生成表达的依赖性，揭示β-catenin介导了cBAF与SF-1及其他关键结合因子的物理关联，证明cBAF亚基ARID1A的IDR能与β-catenin的Armadillo重复序列相互作用，突显了模块化适配器在IDR介导的相互作用中的关键作用。

类固醇生成因子SF-1（NR5A1）可在多种细胞类型中启动完整的类固醇合成程序，其靶基因明确、调控通路保守，且SF-1本身依赖β-catenin和BAF共同激活，因此成为研究β-catenin 对BAF复合体潜在适配作用的理想TF，同时也为探索BAF复合体参与类固醇激素合成的未知功能提供了理想模型。为此，本文研究人员选择肾上腺皮质癌（ACC）作为研究模型——该肿瘤不仅具有高度激活的SF-1/ β-catenin 转录程序，还普遍存在类固醇激素过量分泌的特征。对 TCGA的ACC数据进行分析发现，高SMARCA4组显著富集SF-1靶基因、类固醇合成基因及β-catenin靶基因，并与临床高类固醇激素表型一致。组织芯片的蛋白水平分析结果也显示，恶性ACC中SMARCA4与β-catenin蛋白显著上调，且“类固醇表达签名”蛋白高表达组全部伴随临床类固醇激素过量，由此证实高SMARCA4协同高β-catenin是SF-1依赖性类固醇激素过量生成的分子标志。与此同时，研究人员还发现，BAF ATP酶活性对于类固醇生成细胞中类固醇激素的产生是必不可少的，SMARCA4 是控制SF-1介导的类固醇基因转录激活及激素合成的主要BAF ATP酶。

随后，研究人员用 通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和ATAC-seq技术，分析了 人类固醇生成细胞系 H295R细胞中BAF ATP酶抑制剂BRM014处理1小时后SF-1和β-catenin在增强子区域的结合变化，结果显示， SF-1、β-catenin与SMARCA4共同占位的3,432个基因组位点，在BAF失活后同步失去DNA可及性与转录因子结合，且这些 位点富集了增强子标记H3K4me1，而活性启动子标记H3K4me3则较少。与此同时，研究人员发现，SF-1与cBAF亚基ARID1A和SMARCA4存在物理相互作用，而与PBAF或ncBAF亚基无相互作用，cBAF复合体类固醇生成相关的增强子区域为 SF-1和β-catenin 的结合创造了染色质可及性。此外，4C测序（环形染色体构象捕获测序）技术揭示cBAF调控的SF-1/β-catenin位点包括与NR5A1（SF-1编码基因）和CTNNB1（β-catenin编码基因）启动子有长距离接触的增强子。延长BRM014处理时间后，SF-1和β-catenin的蛋白水平逐渐下降， 而SMARCA4/2表达不变， 表明cBAF通过维持这些因子在自身增强子上的结合，支持其正向自调控表达环路，从而在类固醇生成组织中形成自我维持的表达网络。

进一步地，研究人员发现， β-catenin缺失会显著抑制SF-1靶基因（如CYP17A1和STAR）的激活，并破坏cBAF与SF-1的物理结合，而cBAF与β-catenin的相互作用则独立于SF-1。截短体实验则证实，SF-1的配体结合域（LBD）是结合β-catenin的关键区域，而β-catenin通过其结构化域（Armadillo重复区）与cBAF结合，同时通过C端IDR与SF-1连接，从而充当桥梁分子，协调cBAF与SF-1的功能性互作，以此 确认了其分子适配器功能。与此同时，研究结果显示， cBAF的ARID亚基在激活SF-1靶基因中发挥关键作用，而 仅缺失ARID1A的IDR2即可破坏cBAF与β-catenin的结合并丧失转录活性，证明ARID1A的IDR2是cBAF与β-catenin结合的最小功能片段。 cBAF- β-catenin结合 是通过ARID1A IDR2与折叠后的β-catenin Armadillo重复序列之间的直接接触来实现的。

最后，研究人员 通过整合交联质谱（XL-MS）数据与冷冻电镜、NMR、X射线晶体学等结构信息，结合AlphaFold3预测，构建了cBAF-β-catenin-SF-1三元复合物与双核小体结合的三维结构模型。该模型显示，这种三元复合物能将cBAF定位在含有TF结合序列的DNA附近（±1个核小体范围内），其柔性特征适合动态的染色质重塑。特别值得注意的是，β-catenin的C端IDR 伸向邻近核小体上的p300 TAZ2结构域，使SF-1、cBAF和p300在约两个核小体长度内形成可动态调节的三元增强子复合物，解释了IDR-折叠结构域互作如何在染色质尺度上协调转录激活。更令人兴奋的是，研究人员发现 β-catenin 相互作用TF YAP1、SOX2、FOXO3以及组蛋白乙酰转移酶CBP/p300与cBAF的相互作用均依赖于β-catenin。 β-catenin充当了多种因子与cBAF之间通用的分子适配器，它将cBAF的染色质重塑活性与TF及其他染色质调节因子紧密地联系在一起。

综上所述，本研究发现了一个重要的染色质调控轴，该轴在内分泌功能中起着关键作用，并表明cBAF是一种重要的类固醇生成依赖因子，同时揭示了一种由IDR介导的通用机制，即cBAF通过利用β-catenin作为分子衔接蛋白来与其他转录调节因子相结合。这种互作网络不同于单纯由IDR介导的机制，而是通过ARID1A的IDR2与β-catenin折叠的Armadillo重复区直接结合，同时β-catenin的C端IDR与TF相互作用，从而形成模块化组装。研究成果不仅阐明了BAF复合物如何通过β-catenin实现“无序-有序”高选择性互作的通用原理，也提示临床BAF抑制剂可能因下调类固醇而重塑肿瘤免疫微环境，为内分泌肿瘤和免疫联合治疗提供了新的分子依据。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.06.026

制版人： 十一

参考文献

1. Mashtalir, N., et al. (2018). Modular Organization and Assembly of SWI/SNF Family Chromatin Remodeling Complexes.Cell175, 1272–1288.e20.

2. Han, Y., Reyes, A.A., Malik, S., and He, Y. (2020). Cryo-EM structure of SWI/SNF complex bound to a nucleosome.Nature579, 452–455.

3. Cermakova, K., and Hodges, H.C. (2023). Interaction modules that impart specificity to disordered protein.Trends Biochem. Sci.48, 477–490.

4. Valenta, T., Hausmann, G., and Basler, K. (2012). The many faces and functions of β-catenin.EMBO J.31, 2714–2736.

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