暨南大学叶文才教授团队在天然产物定向发现、仿生合成及结构鉴定新技术方面的研究成果概览

人物简介

叶文才，暨南大学教授，现为生物活性分子与成药性优化全国重点实验室主任、暨南大学国家双一流药学学科负责人，获国家杰青、长江学者特聘教授、英国皇家化学会会士等。主要研究方向为天然药物活性成分及创新药物研究。以第一或通讯作者在

Chem、Nat. Metab.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.

天然产物结构复杂、类型多样并具广泛的生物活性，是创新药物的重要源泉。然而，活性天然产物的发现研究仍存在盲目性大、可及性差，结构鉴定技术不能满足研究需要等问题，制约了天然产物来源创新药物的研发进程。近年来，叶文才教授团队围绕天然产物定向发现、仿生合成及结构鉴定的瓶颈难题，通过多学科交叉融合和持续攻关，取得了系列创新成果。主要代表性成果如下：

1. 创建了基于生源砌块分子网络的天然化合物定向发现新技术

天然产物骨架结构复杂、类型多样，但它们通常起始于有限的简单生源前体，经转化形成特定的生源砌块，再经系列生物合成及后修饰而形成（图1）。天然化合物的生源砌块所对应的结构片段往往会在化合物的二级质谱图中显示出特征性的子离子碎片峰或（和）中性丢失碎片峰，可用于生源砌块的识别。针对天然化合物发现研究中存在的盲目性问题，叶文才教授团队通过集成生源砌块识别技术和分子网络技术，首次创建了基于生源砌块分子网络（Biogenetic Building Blocks-Based Molecular Network, BBMN）的天然化合物定向发现技术（图2），可从中药和天然药物提取物中定向发现含有特定生源砌块片段的结构新颖天然化合物，并实现了新骨架一叶萩型生物碱（图3）、间苯三酚类化合物等的高效发现（

Angew. Chem. Int. Ed

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Acta Pharm. Sin. B

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Chin. Chem. Lett.

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图1. 天然产物由生源前体经转化形成特定的生源砌块组合而成

图2. 基于生源砌块的分子网络策略

图3. 基于BBMN策略定向发现新骨架一叶萩型生物碱

2. 提出和实现了基于生源砌块的天然化合物仿生合成新策略

生物体是天然的化学反应器，可利用有限的生源砌块高效合成结构复杂多样的天然化合物。针对活性天然化合物含量低、分离纯化步骤繁琐、可及性差的问题，在理解天然化合物生物合成途径的基础上，结合系统的化学成分研究、生物合成途径推测、生源砌块分析，该团队发现生源砌块的正确识别（尤其是活化型生源砌块）及生源砌块之间的有效结合是成功实现天然产物仿生合成的关键，并首次提出了基于生源砌块的仿生合成策略（Biomimetic Synthesis Based on Biogenetic Building Blocks）（图4）。该策略遵循天然化合物的生物合成规律，将生源砌块作为反应物，快速合成结构多样的天然化合物。运用该策略，完成了一系列新骨架一叶萩型生物碱、间苯三酚类化合物的集群式仿生合成（图5），并实现了部分高活性化合物的克级以上规模化制备。该策略有效地整合了传统化学合成和生物合成的优势，提高了天然产物的合成效率，具有高效、简洁、原子经济、多样导向性的优点（

Angew. Chem. Int. Ed

62

Angew. Chem. Int. Ed.

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Angew. Chem. Int. Ed

64

Nat. Commun.

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图4. 基于生源砌块的仿生合成策略

图5. 水翁花中新型肉桂酰基间苯三酚二聚体类化合物的集群式仿生合成

3. 创建了基于结晶伴侣的结构鉴定新技术

结构鉴定是天然产物发现研究的限速步骤。单晶X射线衍射技术可直接测定晶态化合物的三维结构，被认为是最为可靠的确定分子结构的方法。然而，利用单晶X射线衍射技术对分子结构进行鉴定的一个固有局限是——大小合适、衍射良好的单晶体难以获得。低熔点油状物、微量丰度天然产物等大量非晶态化合物，由于其结晶困难，通常难以通过单晶X射线衍射鉴定其分子结构。该团队与暨南大学化学与材料学院李丹教授团队合作，开创性地发展了一类新型金属环三核配合物（Ag3Pz3）结晶伴侣（crystalline mate）（图6A），该结晶伴侣可通过超分子作用与非晶态天然化合物形成共晶，实现天然化合物的精准结构鉴定。基于该方法，研究团队成功解析了32个不同骨架类型有机分子的精细三维结构，其中多数为天然产物有机分子。Ag3Pz3对各种有机分子表现出高度的适应性，可根据目标化合物的分子形状和电荷分布，与有机分子形成4种不同的结合模式：三明治型结合、单点结合、双点结合和多点结合（图6B）。此外，该结晶伴侣还可与混合物中多种化合物分别形成共晶，实现中药和天然药物提取物中多种化学成分的一步结构鉴定（图6C），而无需繁琐的色谱分离和波谱解析过程。该技术突破了传统共晶材料对客体分子大小的限制，可根据客体分子的形状和电荷分布形成不同的结合模式，且操作简便、条件温和，可广泛应用于各类微量（微克级）有机分子的结构鉴定（

Chem

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Nat. Prod. Rep

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图6. 基于金属环三核结晶伴侣的天然化合物结构鉴定新技术

来源：X-MOL资讯