孕早期还是晚期吸大麻，危害更大？VanRyzin团队揭示暴露时间调控小胶质细胞吞噬影响社交行为机制

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2025年7月23日，马里兰大学Jonathan W. VanRyzin在Neuropsychopharmacology发表：Timing matters: modeling the effects of gestational cannabis exposure on social behavior and microglia in the developing amygdala，这项研究通过建模孕期接触大麻的过程，探讨其对发育中杏仁核的影响特别是对社交行为和小胶质细胞的作用，并强调暴露时间（如孕期不同阶段）对结果的关键影响。

大麻是孕期最常被使用的非法药物，许多孕妇使用大麻来缓解孕期带来的不适症状并认为它比其他药物或酒精更安全。大麻的主要精神活性成分是Δ9-四氢大麻酚（THC），它是内源性大麻素（eCB）系统中两种候选受体：大麻素受体1（CB1R）和受体2（CB2R）的部分激动剂。然而，目前对THC是否干扰胎儿神经发育的了解仍然有限。此前作者发现，在发育中的杏仁核中雄激素介导的eCB信号增强了小胶质细胞对新生星形胶质细胞的吞噬作用，这种作用对调控社交行为的神经环路中的性别差异具有长期影响。就像酒精暴露的情况一样，不同孕期阶段暴露于THC可能会导致不同的结果。为了模拟人类在妊娠早期或晚期使用大麻的情况，分别在出生后早期给啮齿动物直接腹腔注射给予THC或通过母鼠皮下注射在产前阶段暴露于THC，发现出生后暴露于THC会导致发育过程中小胶质细胞吞噬作用的性别特异性变化并影响幼年期的社交行为。有趣的是，产前暴露于THC则导致相反的变化趋势即在吞噬作用和社交行为上都呈现出相反的影响。这些研究结果突出了THC在孕期不同阶段暴露所引发的差异性效应。

图一 出生后THC暴露增加社交游戏行为，减少社交识别能力但不影响发育或其他非社交行为

作者首先研究了出生后THC暴露对发育和行为的影响。从出生后第0天到第6天（P0-P6）给幼鼠注射THC（剂量为5 mg/kg），随后通过一系列行为测试进行评估。总体来看，出生后暴露于THC并未改变发育过程中的运动能力、负向趋地性反射、体位翻正反射、线挂测试或体重增长。母鼠通常倾向于优先找回雄性幼鼠，但在出生后THC暴露后，母鼠找回雄性和雌性幼鼠的延迟时间没有差异，这种自然倾向被消除。随后在相同的幼年期大鼠中进行了一系列行为测试，作者发现THC暴露对旷场实验中的中心区域停留时间或穿越线数、新物体识别能力以及高架十字迷宫中的开臂停留时间均无明显影响。有趣的是，尽管出生后THC暴露似乎对发育以及许多非社交性幼年行为没有影响，但它显著改变了幼年期的社交行为。出生后暴露于THC增加了社交玩耍测试中的总玩耍次数并降低了社交识别测试中的识别指数，这种影响在雌性和雄性幼年大鼠中均存在。重要的是，THC处理组的雌性和雄性大鼠的识别指数没有显著差异，这表明THC处理的大鼠存在社交记忆障碍。

图二 产后THC暴露扰乱杏仁核发育

为了评估幼年期社交行为的改变是否与发育中杏仁核中小胶质细胞动态变化相关，作者在出生后第0至3天（P0-P3）同时给幼鼠注射THC和BrdU（用于标记新生细胞）。为什么会选择这一时间窗口和脑区呢？主要是基于此前的观察：内源性大麻素信号通路在出生后前4天调控小胶质细胞介导的新生细胞吞噬作用，这一过程对建立幼年玩耍行为的性别差异至关重要。在出生后第4天（P4）分析了发育中的杏仁核并通过免疫组化方法对小胶质细胞进行标记。出生后THC暴露并未改变小胶质细胞的总数，但THC处理的雌性大鼠中具有吞噬活性的小胶质细胞比例显著上升，在雄性大鼠中则未见明显变化。随后，作者对新生细胞数量进行了定量分析，发现THC处理仅在雌性大鼠中显著减少了BrdU阳性细胞的数量。这一发现表明，出生后THC暴露增加了雌性大鼠中小胶质细胞的吞噬作用导致更多新生细胞被吞噬清除，最终新生细胞总数下降。

图三 产前THC暴露减少了发育中杏仁核的小胶质细胞吞噬作用和新生细胞数量

由于产前暴露于THC对社交行为的影响与出生后暴露有所不同，作者接下来检测发育中的杏仁核中小胶质细胞是否也发生了不同的变化。再次通过产前暴露的方式，在妊娠第15天至第21天对孕鼠进行THC处理并在幼鼠出生后进行交叉寄养，随后在出生后第0至3天给予BrdU以标记新生细胞。作者对小胶质细胞进行了定量分析，发现产前THC暴露减少了雌雄两性幼鼠中小胶质细胞的总数，同时也减少了具有吞噬活性的小胶质细胞数量。然而，总小胶质细胞和吞噬性小胶质细胞的减少是成比例的，这意味着吞噬性小胶质细胞所占比例并未发生变化。有趣的是，尽管吞噬作用减少，但发育中杏仁核的新生细胞数量并未增加；作者发现产前THC暴露同样导致了雌雄两性中BrdU阳性细胞数量的减少。

孕期接触大麻，不只是用不用的问题，更是什么时候用以及会带来什么影响的复杂难题。研究发现，孕期不同阶段的暴露可能像定时炸弹一样，悄悄改变胎儿大脑中负责情绪与社交的关键区域杏仁核。它不仅揭示了大麻对大脑发育的潜在干扰，更让我们看到大脑免疫系统与行为之间的深层联系，为理解自闭症、焦虑等神经发育障碍提供了新的线索，也为孕期健康政策的制定带来了重要启示。

当然，动物模型无法完全模拟人类大脑的复杂性；现实生活中，孕妇可能同时接触多种物质。尽管如此，这项研究为我们理解和预防孕期环境因素对后代健康的潜在风险提供了重要的科学依据。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02173-5