Adv Sci丨研发新型双功能抗体样蛋白：有效缓解SARS-CoV-2诱导的免疫失调

随着新冠疫情全球蔓延，SARS-CoV-2病毒对人类健康的威胁已远超其对呼吸系统的直接损害。病毒感染不仅引发呼吸道病变，还通过免疫系统的过度激活，特别是补体系统的异常反应，导致免疫失调，这一现象已成为致命性疾病的重要因素。为应对这一挑战，武汉大学药学院 刘鑫 与华中科技大学同济医学院的 杨帆 研究团队联合开发了两种新型抗体样蛋白——Lectifitin-36与Lectifitin-41，成功缓解了由SARS-CoV-2引起的免疫系统异常。 武汉大学药学院为第一完成和通讯作者单位。

SARS-CoV-2的刺突（Spike，S）蛋白是病毒与宿主细胞表面ACE2受体以及多种C型凝集素相互作用的关键因子。病毒通过S蛋白与ACE2受体和C型凝集素的结合启动宿主免疫反应。然而，这一过程中，补体系统的异常激活及免疫细胞的过度聚集，尤其是嗜中性粒细胞外捕捉网（NETs）的形成，导致了急性肺损伤、呼吸窘迫综合症（ARDS）等严重病理表现。研究表明，这种免疫失调与SARS-CoV-2感染的病理变化密切相关，是导致新冠重症和死亡的核心因素。

近日，武汉大学药学院的刘鑫教授与华中科技大学同济医学院的杨帆教授在Advance Science杂志发表了题为Engineered Dual-Function Antibody-Like Proteins to Combat SARS-CoV-2-Induced Immune Dysregulation and Inflammation的文章，研发了新型双功能抗体样蛋白：有效缓解SARS-CoV-2诱导的免疫失调。

为有效调控由SARS-CoV-2引发的免疫失调 ， 研究团队设计了两种抗体样蛋白——Lectifitin-36与Lectifitin-41。这两种蛋白基于人类甘露糖结合凝集素（MBL）和ACE2受体模拟肽，通过cDNA展示技术优化，能够特异性地结合SARS-CoV-2的S蛋白。Lectifitin-36与Lectifitin-41的独特之处在于其“双重机制”。它们不仅能通过竞争性抑制S蛋白与ACE2受体的结合，阻止病毒进入宿主细胞，还能够有效抑制S蛋白与免疫细胞表面C型凝集素的结合，从而减少免疫系统的过度激活和补体系统的异常反应。

研究团队通过体外实验与小鼠模型验证了Lectifitin-36与Lectifitin-41在免疫调节方面 的效果。在竞争性ELISA实验中，Lectifitin-36与Lectifitin-41能够显著抑制SARS-CoV-2的S蛋白与ACE2受体及多种C型凝集素（如MBL、DC-SIGN、L-SIGN等）的结合。进一步的体内小鼠模型实验显示，这两种蛋白不仅有效抑制了由S蛋白引起的免疫细胞聚集和NETs的形成，还显著减轻了肺部组织的炎症反应。通过组织学分析与免疫组化染色，研究发现，Lectifitin-36与Lectifitin-41有效减少了由S蛋白引起的肺部免疫细胞浸润，显著降低了炎症水平。这些结果表明，Lectifitin-36与Lectifitin-41在控制免疫失调和减轻组织损伤方面具有巨大的潜力。

除了免疫调节作用外，Lectifitin-36与Lectifitin-41在抗病毒方面也表现出了显著的效果。在与Omicron BA.2变异株的中和实验中，Lectifitin-41展示了强大的中和效力，能够有效抑制SARS-CoV-2的病毒复制。相比之下，Lectifitin-36虽具有抗病毒活性，但其效能稍逊色于Lectifitin-41。该实验结果为新冠病毒及其变异株的治疗提供了新的思路。Lectifitin-36与Lectifitin-41的研究成果标志着新冠免疫治疗领域的一项重要突破。这些抗体样蛋白通过双重靶向机制，既能够抑制SARS-CoV-2与宿主细胞的结合，又能有效调节由病毒引发的免疫失调，减少免疫过激反应导致的组织损伤。与传统单靶向疗法相比，Lectifitin-36与Lectifitin-41展现了更为广泛的治疗潜力。

本研究由武汉大学药学院的刘鑫教授（Xin Liu）与华中科技大学同济医学院的杨帆教授（Fan Yang） 合作完成 ，为该研究的共同通讯作者。 特别 感谢武汉大学国家重点实验室陈宇教授，刘乾运博士， 武汉大学泰康医学院 龚 克教授， 罗志鸿博士，华中科技大学研究生浦凡 ，武汉大学药学院 鲁丽研究员， 艾时斌博士 的帮助。

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40619617/

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。