Nat Immunol | 化学感应器受体调控肿瘤相关巨噬细胞功能

撰文|一只鱼

巨噬细胞具有高度可塑性，能够根据微环境信号动态调整其功能特性。在体内复杂微环境中，巨噬细胞的活化会形成多样化的功能状态谱系。 肿瘤相关巨噬细胞 （ TAM ）作为替代激活型细胞，不仅能促进肿瘤生长与侵袭，还可介导治疗抵抗并营造免疫抑制性微环境。鉴于巨噬细胞对肿瘤进展的深远影响，阐明驱动巨噬细胞极化的关键因子及其分子机制，对于开发基于巨噬细胞行为调控的治疗策略（包括癌症免疫治疗）具有关键意义 ，但目前靶向肿瘤-巨噬细胞互作的疗法的疗效有限，因此亟需发现新的调控靶点，

近日，来自 意大利 仁爱 大学的 Diletta Di Mitri 研究团队 在 Nature Immunology 上 发表题为 Chemosensor receptors are lipid-detecting regulators of macrophage function in cancer 的 文章， 通过巨噬细胞的全基因组CRISPR筛选 ， 发现嗅觉受体与犁鼻器受体（统称化学感应器）是巨噬细胞 促瘤 表型的关键驱动因子 ， 选择性敲除TAMs中的特定化学感应器可导致肿瘤消退，并增加肿瘤反应性CD8 + T细胞的浸润。在前列腺癌组织中，棕榈酸与TAMs表达的嗅觉受体OR51E2结合，进而增强其促肿瘤表型。

研究人员首先利用 Pten pc -/- Trp 53 pc- / - 小鼠研究前列腺癌中的TAM，发现 TAM中ARG1表达上调，符合免疫抑制表型特征 ，接下来他们 建立了体外共培养系统：用肿瘤细胞条件培养基刺激骨髓来源巨噬细胞（BMDM） ，发现 处理组巨噬细胞中促瘤及免疫抑制相关基因（如Arg1、Trem1和Thbs1）显著富集 ，并且 这些体外驯化的巨噬细胞上清可抑制CD8 + T细胞增殖，并促进肿瘤细胞迁移 。因此， 前列腺肿瘤细胞可通过旁分泌作用诱导巨噬细胞获得促瘤特性 。

为了鉴定 肿瘤微环境调控巨噬细胞表型的关键分子 ，他们进行了 全基因组CRISPR筛选 ， 用组成性表达Rosa26-Cas9 的 小鼠BMDM，转导靶向20,611个基因的GeCKO v2慢病毒文库 ，用 嘌呤霉素筛选 ， 前列腺癌细胞条件培养基处理 ，分选促瘤表型和促炎表型的巨噬细胞进行测序， 发现 嗅觉受体（94个）与犁鼻器受体（36个）在巨噬细胞表型调控中显著富集 ， 提示这类受体可能通过感知肿瘤微环境信号调控巨噬细胞功能 。然后他们 选取排名最高的嗅觉受体基因 Olfr644 和 犁鼻器 受体基因 Vmn2r29 进行基因敲除 ，结果发现 Olfr644 或 Vmn2r29 敲除使巨噬细胞获得促炎转录特征 ， 丧失抑制CD8 + T细胞增殖的能力，其培养上清也失去促进肿瘤细胞迁移的作用 。接下来他们 用 Olfr644 −/− 和 Vmn2r29 −/− 原代巨噬细胞 静脉注射 Pten −/− Trp53 −/− 皮下移植瘤小鼠 ，发现 肿瘤体积显著减小 ， 巨噬细胞明显向促炎表型重编程 ，此外他们 将基因编辑巨噬细胞与肿瘤细胞共同注射至小鼠前列腺前叶 ，发现 肿瘤体积 也 减小 ，因此 靶向巨噬细胞化学感应器可重塑肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫应答 。

全反式视黄酸（13-cRA） 是 人源嗅觉受体OR51E2的拮抗剂 ，他们发现 13-cRA处理可 抑制 肿瘤条件培养基诱导的巨噬细胞表型转化，且该效应在 Olfr644 −/− 巨噬细胞中部分减弱 ，体内实验也表明 预先用13-cRA处理的巨噬细胞 注射可 显著抑制肿瘤生长 。此外 生物信息学分析发现OR51E1和OR51E2在 人类 前列腺癌组织中显著过表达 ， OR51E2表达于肿瘤浸润巨噬细胞 ，且 OR51E2基因沉默可促进人源巨噬细胞向促炎表型极化 。嗅觉受体可以被外源气味激活，但某些脂肪酸也可以作为内源性配体激活嗅觉受体，他们通过 脂质组学分析发现前列腺癌细胞系PC3上清富含棕榈酸 ， 棕榈酸可激活OR51E2，并引发钙离子内流 ， OR51E2缺陷巨噬细胞的棕榈酸摄取减少 ， 空间脂质组与成像质谱技术 显示 前列腺癌组织中棕榈酸含量显著高于癌旁组织，且CD68 + 巨噬细胞与棕榈酸空间共定位 ， 癌细胞与M2样巨噬细胞在棕榈酸富集区的相互作用增强 ， 空间转录组联合脂质组分析 显示 棕榈酸富集区域中脂质负载型TAMs和促血管生成型TAMs特征基因显著富集 。因此 棕榈酸作为OR51E2的内源性配体，通过重塑脂代谢微环境驱动巨噬细胞向免疫抑制表型极化 。

总的来说，这项研究揭示了化学感应器介导巨噬细胞对脂质富集微环境的感知，并提示这些受体可作为增强抗肿瘤免疫的潜在治疗靶点。

制版人： 十一

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02191-x

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