Adv Sci丨发现Zn通过提高AKT甲基化缓解肠道屏障功能障碍

仔猪肠道屏障功能障碍是诱发肠道炎症性疾病的关键风险因素，严重威胁养殖健康。锌作为核心调控因子，被证实可通过增强肠道上皮发育与屏障完整性减轻炎症损伤 。 AKT 作为关键调控枢纽，不仅促进紧密连接蛋白的合成与定位，还能抑制上皮细胞凋亡并加速损伤修复。 而氧化锌和低蛋白日粮作为预防断奶仔猪腹泻的重要营养措施，是 否通过 AKT 信号通路调控仔猪肠道屏障功能， 以及 低蛋白日粮是由于缺乏 哪些 氨基酸 发挥主要效应 仍不明确。 因此 ， 深入揭示锌促进 AKT 活化以保护肠道屏障的分子机制， 并阐明 特定 饲料 / 氨基酸 对 该过程 的调控作用，有望 通过 构建 精准营养调控模型优化饲料锌 / 氨基酸比例， 为仔猪肠道屏障损伤的 临床干预 治疗提供 关键 靶点和 新策略。

近日 ，谯仕彦教授 ，邓露教授 ，蔡传江副教授 等 在Advanced Science期刊在线发表题为Zinc Alleviates Gut Barrier Dysfunction by Promoting the Methylation of AKT的研究论文。本研究通过系统解析了锌调控肠道屏障功能的机制及其与组基酸的互作网络，创新性揭示了锌通过诱导AKT蛋白关键精氨酸残基发生对称性二甲基化修饰（ SDMA ） ，进而特异性激活AKT信号通路及其缓解仔猪肠道屏障功能的全新机制。进一步 发现 组 基酸通过竞争性螯合 锌 离子， 抑制 锌 在仔猪肠道屏障维护中的 生物 学效应 。这一发现 不仅从翻译后修饰层面解析了 AK T 的 SDMA 修饰是 锌稳态调控肠道屏障功能的全新分子开关，更揭示了氨基酸营养与微量元素代谢的互作新机制， 为仔猪肠道疾病的防治开拓了新思路， 对 开发基于 " 锌 - AKT 激活剂 / 组氨酸拮抗剂 " 双 靶点的新型饲料添加剂 具有重要的 理论价值 。

在动物模型层面，研究团队基于断奶仔猪腹泻模型发现： 连续 5 天补充氧化锌（ ZnO ） 显著提高结肠组织 Z n 水平， 显著降低 结肠组织中促炎因子（如 IL-6 、 IL-8 、 IL-12 、 IFN-γ 等）的表达 水平 ， 同时提升 抗炎因子（如 IL-4 、 TGF-β ）的表达。此外， ZnO 对仔猪肠道屏障展现出显著的保护效能： 不仅 显著上调了肠道紧密连接蛋白 ZO-1 、 occludin 和 claudin-1 的表达， 还在 组织学上有效缓解肠道损伤、减少腹泻症状和肠道漏损。 转录组 测序揭示 ， ZnO 处理 显著激活了肠道组织中 PI3K-AKT 信号通路 。锌离子的这一生物学效应 在小鼠 DSS 诱导结肠炎模型中 通过 ZnO 纳米颗粒（ ZnO NPs ） 干预实验 得到验证 ， 进一步印证了 锌对肠道屏障的关键保护作用 。

在 分子机制 层面 ， 研究 发现 锌激活 AKT 通路 不依赖 经典的锌感知 蛋白 （如 GPR39 、 ZIP 家族转运蛋白） ， 而通过新鉴定 的锌伴侣蛋白 ZNG1 及其靶向递送的甲硫氨酸氨基肽酶 METAP1 发挥作用 。 研究 结果 显示 ，不同锌盐（ ZnSO 4 、 ZnCl 2 、 Zn ( NO 3 ) 2 ） 处理 均 可 显著促进 肠上皮 细胞中 AKT 关键位点（ Ser473 、 Thr308 ）的磷酸化水平以及下游 mTORC1 信号的激活 ， 敲低 ZNG1 或 METAP1 后该效应被完全抑制 。 进一步研究显示 ， ZNG1-METAP1 轴的激活导致细胞内甲硫氨酸（ Met ）水平明显增加，进而通过提高甲基供体 SAM 的水平促进 PRMT5 介导的

AKT 蛋白 R15 和 R391 位点 的 SDMA 修饰。 通过构建 AKT 甲基化位点突变体（ R15K/R391K ）进一步 证实 了 该修饰 对 AKT 膜定位 及 与 mTORC2 组分 SIN1 的 结合 具有决定性作用， 这也进一步印证了锌通过上述机制在维持仔猪肠道屏障完整性中扮演的关键角色。

仔猪饲养试验 发现 ， 与 高蛋白日粮（ 组氨酸 0.46% ）相比 ， 低蛋白日粮 （组氨酸 0. 38 % ） 饲喂组 仔猪 结肠 Akt 活性 提高， Z O-1 ， Occludin 和 clandin-1 紧密连接 蛋白表达提高。 在此基础上，研究进一步 揭示 了氨基酸 微 环境对锌 离子效应的调控机制：筛选 出组氨酸 可 通过螯 合细胞内锌离子 ， 抑制 ZNG1-METAP1 轴活性 ，进而 阻 断 AKT 甲基化与激活 。 小鼠 肠炎 模型 显示， 组氨酸摄入增多时 ， 锌对肠道屏障 的 保护作用明显减弱 ， 这提示组氨酸与锌的比例在肠道健康的维持中至关重要。 双 因素交叉实验进一步证实了这一现象，低组氨酸、高锌组表现出更明显的肠道屏障保护效应和更强的 AKT 活化水平 。 这一结果不仅凸显了锌在维护仔猪肠道屏障中的关键作用，也强调了组氨酸作为重要调节因子，其与锌的平衡对肠道健康的显著影响，同时揭示了饲料中氨基酸组成对仔猪肠道屏障功能的重要意义 。

综上，本研究通过仔猪、小鼠及细胞模型，系统阐明了锌通过 “ZNG1–METAP1–SAM–PRMT5–AKT” 信号轴特异性激活 AKT 通路，从而发挥保护 仔猪 肠道屏障功能的重要作用；同时揭示了 组氨酸与锌 在仔猪肠道屏障调节中存在 竞争性拮抗 的现象 ， 及其对 AKT 活性的重要调控效应，为以锌为基础 、兼顾组氨酸平衡 的 仔猪 精准营养策略提供了关键理论支撑，也为 仔猪 肠道屏障功能相关疾病的防治提出了新的理论基础和潜在靶点。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508280

制版人：十一

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