长读长测序重大突破：千人基因组计划揭示26个人群超16万结构变异全景图谱，为疾病研究注入新动力

当人类基因组计划完成草图时，科学家们首次拼凑出约30亿个碱基对的“生命天书”；而20年后，借助长读长测序技术的突破，一场更精细的“基因组考古”正在改写我们对遗传变异的认知。近日，两项发表于《自然》（Nature）杂志的国际合作研究，利用牛津纳米孔（Oxford Nanopore）和太平洋生物科学（PacBio）的长读长测序技术，对“千人基因组计划”（1000 Genomes Project）的千余份样本进行了深度解析，首次绘制出覆盖全球26个人群的“结构变异（SVs）高清地图”，揭示了超16万种此前未被发现的人类基因组变异细节。

从“短读长”到“长读长”：基因组变异检测的“分辨率革命”

自2008年启动以来，“千人基因组计划”通过短读长测序（每次读取约150-300个碱基对）构建了人类基因组变异的“基础地图”，但受限于技术，短读长难以捕捉重复序列、高度相似区域（如同源染色体）及大段插入/缺失等复杂结构变异（SVs）。这些“隐藏”的变异被认为与癌症、罕见病、自闭症等多种疾病密切相关，却长期处于研究的“盲区”。

此次突破的核心，正是长读长测序技术的成熟——其单次读取长度可达数十万甚至数百万个碱基对，能跨越复杂区域“全景式”扫描基因组。正如欧洲分子生物学实验室（EMBL）的扬·科尔贝尔（Jan Korbel）所言：“新技术让我们能组装完整的人类基因组，系统检查每个区域的变异，这是短读长时代无法想象的。”

1019份样本的“变异全景图”：发现超16万种新结构变异

在第一项研究中，由科尔贝尔领衔的国际团队分析了来自欧洲、东亚、南亚、非洲和美洲26个人群的1019份“千人基因组计划”样本，结合长读长测序与自主研发的“图增强结构变异分析（SAGA）”算法，共检测到每个样本平均15,301至21,529种结构变异（包括缺失、重复、插入、倒位等），并在967份匹配高覆盖短读长数据的样本中，鉴定出近167,300个主要变异位点。

更关键的是，约51%的插入变异和14.5%的缺失变异是此前从未被记录的“新变异”。这些变异广泛分布于基因组的“复杂区域”——例如包含大量重复序列的着丝粒、免疫相关的“主要组织相容性复合体（MHC）”区域，以及与癌症相关的致癌基因附近。

“原‘千人基因组计划’标记了基因组的‘变异热点’，而我们的工作让这些热点‘高清化’。”论文合著者、EMBL-EBI研究员萨拉·亨特（Sarah Hunt）解释，“新图谱的精度和深度远超以往，未来有望直接关联更多疾病风险。”

65个“近完成基因组”：揭开Y染色体与移动元件的“隐秘世界”

第二项研究由“千人基因组计划”人类基因组结构变异联盟（HGSVC）主导，聚焦65个个体的“近乎完整”基因组组装（覆盖99%以上序列）。通过整合长读长测序、光学图谱（Bionano）、Hi-C染色质构象捕获等技术，团队首次构建了130个单倍型解析的基因组组装（即区分同源染色体的差异），并覆盖了1,246个人类着丝粒序列——此前这些区域因高度重复被视为“测序禁区”。

研究显示，每个个体平均携带26,115种结构变异，其中包括12,919种移动元件插入（如转座子）。更令人振奋的是，团队首次完成了6个个体的“端粒到端粒”Y染色体组装（覆盖整个Y染色体），揭示了Yq12区域（高度异染色质）的精细结构。“现在，我们可以精确说出一个突变的起点、终点和具体形态。”论文共同第一作者、杰克逊实验室计算生物学家彼得·奥达诺（Peter Audano）表示，“这对自闭症、罕见病和癌症研究而言，是跨越数十年的进步。”

从“数据”到“应用”：疾病研究的“新工具箱”

两项研究的成果不仅是学术突破，更直接指向临床转化。例如，研究团队利用长读长测序分析了4名罕见病患者的全基因组，平均锁定了386个候选结构变异，并发现这些变异集中在270个已知致病基因的复杂区域——这意味着，此前因技术限制被遗漏的“致病变异”将被重新“挖掘”。

“现在，科学家研究癌症驱动突变、罕见病致病基因时，终于能‘看清’整个基因组的‘地形’。”奥达诺比喻道，“过去我们像在雾中摸象，现在至少有了清晰的轮廓。”

不过，研究者也坦言挑战犹存：极罕见结构变异的检测能力仍需提升，长读长数据的“一致性”（不同技术平台的结果整合）仍需优化，且大规模人群的泛基因组分析（如纳入更多非裔、原住民样本）亟待扩展。正如论文作者指出：“未来的工作需要改进图算法，将单核苷酸多态性（SNPs）、插入缺失（indels）和短串联重复序列（STRs）纳入统一分析框架。”

人类基因组的“终极拼图”渐趋完整

从2001年人类基因组草图的发布，到2023年人类泛基因组参考项目的推出，再到今日长读长测序对结构变异的“高清解码”，人类对自身遗传密码的认知正以指数级速度跃迁。正如海因里希·海涅大学杜塞尔多夫分校的托比亚斯·马沙尔（Tobias Marschall）所言：“这两项研究不仅构建了一个医学相关的资源宝库，更开启了‘精准基因组学’的新纪元——未来，每个人都能拥有自己的‘变异地图’，而疾病治疗也将真正进入‘按图索骥’的时代。”

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