Adv Sci | 陈良万/郑乐民团队发现瘦素直接加重胸主动脉夹层的新机制

胸主动脉夹层（ Thoracic Aortic Dissection, TAD ）是一种极具致命性的心血管急症，其特征为主动脉内膜撕裂，血液涌入主动脉壁中层形成夹层血肿，若未及时干预，死亡率极高。现有研究表明， TAD 的发病核心在于主动脉壁中层退化，进而启动连锁病理反应：血管内压力骤增导致主动脉扩张，同时诱发平滑肌细胞（ SMC ）凋亡；凋亡细胞激活炎症小体，释放促炎因子招募中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞，这些细胞进一步分泌细胞因子及基质金属蛋白酶（ MMPs ），加速弹性纤维降解。更为关键的是，血管平滑肌细胞（ VSMCs ）从收缩表型向合成表型转化，显著削弱主动脉壁的收缩能力，最终导致血管进行性扩张乃至内膜破裂【1-3】。在众多风险因素中，肥胖的作用日益凸显，它不仅是高血压、糖尿病等 TAD 相关疾病的推手，英国生物银行等大型队列研究更证实，体重指数（ BMI ）升高与 TAD 发病风险及全因死亡率上升密切相关。然而，肥胖如何通过分子机制调 控 TAD 进展，尤其是在 VSMC 功能异常中的作用，尚未完全阐明【4-6】。 郑乐民团队 近年来聚焦夹层动脉瘤发病机制 及代谢开展系统 研究， 2021 年在 Cardiovascular Research 上发表文章，提出 平滑肌细胞中的 膜联蛋白 A1 能够 抵抗主动脉夹层【7】，并且 2024 年在 STTT 上发表 文章发现 脂肪细胞中膜联蛋白 A1 能够抵抗肥胖【8】。代谢是主动脉夹层 发病过程中 重要的影响因素， 团队 2021 年在European Heart Journal上发表文章 提出 琥珀酸是主动脉夹层重要的疾病标志物以及治疗靶点【9】； 202 2 年在Advanced Science发表的文章中 发现多胺代谢中的腐胺能够加重 腹主动脉瘤【10】； 2023 年 进一步在Science Bulletin利用中国大规模人群数据，将颅内动脉瘤不稳定性代谢标志物与风险分层模型整合分析【11】；同年 在 STTT 上发表综述， 系统梳理主动脉瘤与夹层的发病机制、治疗策略及动物实验方法【12】。

近年来，瘦素作为肥胖状态下水平显著升高的脂肪因子，被发现与血管损伤、氧化应激及血栓形成等病理过程相关【13-15】，而 TAD 患者（尤其是肥胖患者）血清中瘦素水平的异常升高，提示其可能是连接肥胖与 TAD 的关键分子，但具体作用机制，特别是在 VSMC 表型转化及能量代谢失调中的调控路径，仍有待深入探索。

近日， 福建医科大学附属协和医院陈良万教授团队与北京大学 心血管研究所郑乐民教授团队 在Advanced Science上发表了题为Leptin Aggravates Thoracic Aortic Dissection through Impairment of Energy Metabolism in Nrip2+ Smooth Muscle Cells的研究，揭示了瘦素通过抑制Nrip2+血管平滑肌细胞的线粒体能量代谢，促使其发生表型转化，最终加重TAD病理进程。这一发现为TAD的预防和治疗提供了全新的靶点和思路。

研究首先通过临床数据发现，在 2012-2022 年纳入的 1017 例 TAD 患者中， 68.93% 为超重（ BMI 24-28 kg/m² ）或肥胖（ BMI≥28 kg/m² ），且这部分患者的主动脉直径显著大于正常体重患者。对英国生物银行（ UK Biobank ） 498,267 名参与者的分析进一步验证了这一趋势： 77.37% 的急性主动脉夹层患者存在超重或肥胖，且多因素 Cox 回归分析证实，超重和肥胖人群的主动脉夹层风险显著升高。在临床样本中发现， TAD 患者的血清瘦素水平显著升高，且肥胖或超重的 TAD 患者瘦素水平更高，主动脉组织中瘦素的表达也明显高于健康对照。动物实验进一步证实，外源性瘦素可使 ob / ob 小鼠的 TAD 发病率和死亡率升高，同时导致 VSMCs 从收缩表型（ α-SMA 、 SM22α 等标志物降低）向合成表型（ OPN 、 MMP2/9 等升高）转化，破坏主动脉弹性纤维结构；相反，瘦素拮抗剂（ LEP-A ）可显著降低 TAD 发病率和死亡率，恢复 VSMCs 的收缩表型，改善主动脉壁完整性。

小鼠主动脉单细胞 RNA 测序提示了一个独特的 Nrip2 + VSMC 亚群，该亚群具有高表达的收缩相关基因。实验证实， Nrip2 可抑制瘦素诱导的 VSMCs 表型转化，而瘦素会显著减少这一亚群的比例。进一步研究发现，瘦素通过激活 Socs3 ，抑制转录因子 Stat5a 的活性，使其无法结合 Nrip2 启动子，导致 Nrip2 表达降低。 Nrip2 的缺失会直接损伤线粒体功能 ，导致 线粒体结构异常（如线粒体嵴紊乱、碎片化），基础氧消耗率、 ATP 耦合氧消耗率等指标下降，最终导致 VSMCs 失去收缩表型，转向合成表型，加速主动脉壁降解。

此外， Nrip2 敲除会加重 BAPN 诱导的 TAD ；而 Nrip2 过表达则能减轻 TAD 病理变化，降低合成表型标志物的表达。 细胞实验中 补充 NMN （ β- 烟酰胺单核苷酸）可部分恢复 Nrip2 缺失导致的线粒体功能障碍，逆转 VSMC 表型转化，进一步证实线粒体代谢在其中的核心作用。

本研究首次阐明了瘦素通过 Socs3-Stat5a-Nrip2 通路影响 VSMC 线粒体代谢和表型转化，进而加重 TAD 的病理机制。这一发现不仅揭示了肥胖与 TAD 之间的分子桥梁，更具有重要的临床意义：瘦素水平可能作为 TAD 的潜在诊断标志物；而靶向瘦素（如使用瘦素拮抗剂 LEP-A ）或增强 Nrip2 功能，可能成为预防和治疗 TAD 的新策略。未来研究将进一步探索临床转化的可行性，例如优化瘦素拮抗剂的给药方式、明确 Nrip2 调控线粒体功能的下游靶点等，以期为 TAD 患者带来更有效的治疗方案。

福建医科大学附属协和医院陈良万教授和北京大学基础医学院郑乐民教授为本研究共同通讯作者，福建医科大学附属协和医院陈 领 博士、北京大学基础医学院朱玉洁博士为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202502027

制版人：十一

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