上海
烹 饪 技 术 的 发 明以及 从 狩 猎 - 采集社 会 向 农业 社 会 的 转变 塑造了人 类独 特的 肠 道 环 境。 与 其他大猿相比， 现 代人 类肠 道在形 态 、代 谢 和免疫方面表 现 出 显 著的适 应 性改 变 。例如人 类 小 肠 相 对 大 肠长 度的比例 显 著增大。 肠 道上皮 细 胞直接 与 管腔 环 境接 触 ，在 营养 吸收，形成抵御微生物的 屏 障方面起着不可或缺的重要作用。 调 控其 发 育的基因 网络 在胚胎 时 期已基本形成，但其分子演化 动 力 学 、分子 图谱 的物 种 特 异 性、及其 与 人 类 特有表型的 关联 仍知之甚少。
瑞士 罗 氏人 类 生物 学研 究所 （ Institute of Human Biology ， Roche ） 与 瑞士巴塞尔生物中心（ Biozentrum ， University of Basel ）J. Gray Camp团队 ，美 国 密西根大 学 （ University of Michigan ）Jason R. Spence团队与 美 国 杜克大 学 （ Duke University ）Craig B. Lowe团队 合作，在 Science 发 表 题为
Recent evolution of the developing human intestine affects metabolic and barrier functions的 研 究 论 文 （第一作者余谦慧 博士、博士生 Umut Kilik 及博士后 Stefano Secchia 博士 ） ，整合建立了人胚胎期小转录组与观遗传学组双态单细图谱（ scRNA-seq+scATAC-seq ）。通 过计 算以表 达 量 为权 重的基因蛋白 编码区 域非同 义 突 变与 同 义 突 变 比率，以及 对 染色 质开 放 区 域的溯祖分析， 研 究人 员 量化 肠 道各 细 胞 类 型在不同分子 层 面上的演化速率。 结 果表明，道上皮胞的在基因蛋白编码区域及染色质开域的序列演化速率均快于大部分间质细胞、胞、神经细胞，主要影响屏障功能方面相基因。
为 了能 够进 一步 测 量 与 人 类 演化 关 系最近的物 种 —— 黑猩猩的 肠 道 转录组与 表 观遗传学组 ， 研 究人 员 利用黑猩猩多能干 细 胞衍生出了可模 拟 其胚胎 发 育 时 期 肠 道的 类 器官，克服了无法直接 获 取黑猩猩胚胎 组织 的 伦 理 问题 。 研 究人 员进 而整合人 类 和小鼠 发 育中 肠 道 组织 的 单细 胞 转录组数 据，以及人 类与 黑猩猩 肠 道 类 器官的多 组学数 据， 鉴 定出上皮 细 胞中具有人 类 特 异 性表 达 模式的基因，以及人 类与 黑猩猩之 间 染色 质 可及性存在差 异 的 开 放染色 质区 域。 屏 障 与 代 谢 功能相 关 基因及其 调 控 区 域的表 达谱 确 实倾 向于在人 类与 其他物 种间 存在差 异 。
染色 质 的 开 放 区 域可以特 异 性的 结 合各 种调 控因子， 与 基因表 达调 控密切相 关 。染色 质 的 开 放 区 域 数 量 众 多。 为 了能更好地 筛选 重要的 区 域， 研 究人 员综 合各 种 演化 选择 特征，如差 异 可及、正 选择 、人 类 特有的 单碱 基突 变 、人 类 加速 进 化 区 域等， 对 上皮 细 胞的 开 放 调 控 区 域 进 行了分 类 和排序。 研 究人 员进 一步在人 类 小 肠类 器官中 对 高排位 区 域 进 行了功能 验证 ，探究人 类 特 异 的基因 调 控 区 域 选择 如何影 响 基因表 达 。 研 究人 员证实 了 MCM6 基因中的一 个顺 式 调 控 区 域是 LCT 基因的功能性增强子。 该 增强子在此前的文 献 中被 报 道 与 成年乳糖耐受相 关 的正 选择 相 关 。除此以外， 研 究人 员还 利用基于卷 积 神 经网络 的机器 学习 方法 对 染色 质开 放 区 域 进 行了序列建模， 从 而 对转录 因子的 结 合位点及受 选择 的 碱 基可能破坏抑制因子的 结 合位点 进 行了 预测 。此外， 研 究人 员还 功能性地 验证 了其他在人 类与 其他物 种 在序列或染色 质 可及 谱 存在差 异 的 调 控 区 域，涉及 PDX1 、 RBP2 和 IGFBP2 等基因。 值 得注意的是， IGFBP2 有 两个 增强子 与 人 类 加速 区 域重 叠 ，且在人 类发 育中的 肠 道上皮 细 胞中表 现 出比黑猩猩更高的染色 质 可及性。通 过计 算机模 拟 突 变预测 和 单细 胞多重增强子活性 实验 ， 研 究人 员 确 认 了受 选择 的增强子序列的活性 较 祖先序列有所提升。 CRISPR-Cas9 删 除 这 些增强子 会 降低小 肠类 器官中 IGFBP2 的基因表 达 。
总 的 来说 ，该研究刻画了人类肠道在胚胎发育时期，即代谢和屏障功能的准备阶段，其演化动态，鉴定了人类特异的分子特征，并在人类肠道模型中对染色质调控区域进行功能实验。人 类选择 特征以及 IGFBP2 两个 增强子在人 类 中染色 质 可及性的提升暗示， 胰岛 素和 胰岛 素 样 信 号 通路中的演化可能影 响 人 类 小 肠 的 发 育。 这项研 究 从 演化角度增 进 了 对 人 类肠 道基因 调 控机制的理解， 并 揭示了人 类 特 异 性 选择对现 代疾病 风险 可能 产 生的功能影 响 。
该研 究的共同第一作者 为 Camp 课题组研 究 员 余 谦 慧 博士 、博士生 Umut Kilik 及博士后 Stefano Secchia 博士 ； J. Gray Camp 教 授、 Jason Spence 教 授、 Craig Lowe 教 授 为 共同通 讯 作者。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr8628
制版人： 十一
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