丽证一线｜更优CDK4/6i为伴肝肺及多发淋巴结转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来治疗突破

随着乳腺癌诊疗的不断发展，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者的生存期逐渐延长。在追求长期生存的目标下，如何选择更优的治疗方案以实现总生存期（OS）获益，成为临床关注的焦点。目前细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗方案，临床研究显示，相比内分泌单药治疗，CDK4/6i联合内分泌治疗有显著的无进展生存期（PFS）获益1-3，但不是所有的PFS获益都可以转化为OS获益。因此，探索不同CDK4/6i的疗效差异及适用人群，对优化临床决策具有重要意义。对此，医脉通邀请中国医学科学院肿瘤医院管秀雯医师就一例伴有肝、肺及多发淋巴结复发转移的HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌的治疗策略进行分享，作为临床诊疗参考，并邀请到中国医学科学院肿瘤医院张频教授进行病例点评。

病例介绍

1. 基本情况：

患者，女，58岁（初诊54岁）。

主诉：左乳腺癌新辅助化疗后，术后4年余；发现锁骨上淋巴结转移、肝转移、肺转移1年余。

既往史：否认冠心病、高血压、糖尿病、肝炎、肺结核病史，否认药敏史，无外伤、手术、输血史。

个人史：否认吸烟、饮酒史。

月经史：15岁初潮，7天/ 28天，52岁绝经，E2、FSH已达绝经后水平。

婚育史：26岁结婚，孕1，产1，育有1子，家庭成员体健。

家族史：否认肿瘤家族史。

2. 病史概述：

穿刺活检术

⦁ 2020年12月，患者发现左乳肿物，于外院行左乳肿物穿刺活检，病理提示：左乳浸润性癌，免疫组化提示：ER（70%强阳），PR（80%中-强），HER2（1+），Ki-67（20%）。

腋窝淋巴结穿刺细胞学：可见癌细胞。

初诊分期 cT2N2M0；分子分型为Luminal B型（HER2阴性）。

新辅助治疗

⦁ 2020年12月至2021年6月，外院行EC-P方案新辅助化疗共8个周期：表柔比星（90mg/m2）140mg d1+环磷酰胺（600mg/m2）800mg d1/q21d→紫杉醇（175mg/m2）270mg /q14d ，疗效评估：部分缓解（PR）。

手术治疗

⦁ 2021年7月19日行左乳癌改良根治术，术后病理：乳腺浸润性导管癌，Ⅱ级，2.4×2×1.3cm，可见脉管瘤栓，MP 3级，腋窝淋巴结可见转移性癌（2/15）；免疫组化提示：ER（70%中-强），PR（40%弱-中），HER2（2+，FISH-），Ki-67（5%）。

⦁ 术后分期为ypT2N1。

术后辅助放疗和内分泌治疗

⦁ 术后放疗25次。

⦁ 2021年8月至2024年4月15日，他莫昔芬治疗2年8个月。

3. 入院检查：

⦁ 2024年3月22日，乳腺+区域淋巴结超声提示：左乳术后改变，右乳结节伴钙化，右乳上象限实性结节伴钙化 BI-RADS 4B类，右乳近无回声结节BI-RADS 2类；双侧锁骨上淋巴结肿大（右侧大者约2.0×0.9cm，左侧大者约1.3×0.9cm），警惕转移，右侧腋窝淋巴结肿大；腹部超声提示：肝内多发实性结节（大者约3.7×3.0cm），考虑转移瘤。

⦁ 2024年3月25日，右锁骨上淋巴结穿刺活检，病理：分化差的癌，结合病史及免疫组化检查，符合乳腺癌转移；免疫组化提示：GATA3(3+），ER（+，90%强阳），PR（+，5%强阳），HER2（2+，FISH-），Ki-67（+，20%），AR（+,70%强阳），PD-L1（22C3Neg）（CPS<1），PD-L1（22C3）（-），P120（膜阳）。右乳结节穿刺病理：乳腺纤维腺瘤，局灶伴钙化。

⦁ 2024年3月26日颈胸腹增强CT：右侧颈后三角、双侧锁骨上、纵隔2-8区及双肺门多发淋巴结，大者短径约2.0cm，需警惕转移；双肺及胸膜多发结节，大者约1.7×0.9cm，考虑为转移可能大；肝内多发结节及肿物，部分融合，大者约5.1x3.6cm，强化不均匀，边界模糊，考虑为转移。

骨ECT（-）、盆腔超声（-）。

4. 临床诊断：

⦁ 左乳浸润性癌（cT2N2M0 ⅢA期-Ⅳ期），左腋窝淋巴结，肝、肺多发转移；分子分型为Luminal B型（HER2阴性）。

⦁ 无病生存期（DFS）为2年9个月。

5. 晚期一线治疗：

⦁ 2024年4月30日至今，依西美坦25mg qd+瑞波西利600mg d1-21/q28d。治疗期间血常规提示：Ⅲ度白细胞减少（1.96×109/L）、Ⅲ度粒细胞减少（0.8×109/L），口服升白片后恢复；心电图无异常表现，无其他不适。疗效评价：PR。

图1 治疗疗效评估——治疗前后的对比

6. 诊疗经过回顾：

图2 患者诊疗过程小结

专家点评

这是一位58岁绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的诊疗轨迹。患者初诊为局部晚期左乳浸润性癌cT2N2M0 ⅢA期、Luminal B HER2-型，经新辅助化疗、手术、放疗及内分泌治疗，DFS 2年9个月后，出现了肝、肺及多发淋巴结转移，进展为Ⅳ期。这一病情变化并非个例，其复发风险的背后涉及多重因素。

从治疗角度而言，尽管该患者接受了规范的新辅助化疗、手术及放疗，但辅助他莫昔芬内分泌治疗略显不足（AI或AI+CDK4/6i），且初诊为局部晚期，仍面临巨大复发风险。HR+/HER2-乳腺癌的复发具有时间异质性，导致肿瘤细胞在长期内分泌抑制下仍能逃逸并增殖。研究显示，Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-患者术后5年内的复发风险约为20%-40%4，>95%的早期乳腺癌患者在术后3年迎来复发高峰5。该患者正处于这一复发高峰区间，体现了HR+/HER2-乳腺癌的复发风险特征。此外，患者复发时出现肝、肺及多发淋巴结等多器官转移，也进一步提示肿瘤具有更强的侵袭性。

此时如何判断初次复发转移ER+患者能否从再次从内分泌治疗中获益，DFS长度及转移灶的再次活检尤为重要，本例患者右锁骨上淋巴结穿刺活检，病理分型仍为Luminal B HER2-型，ER高表达（90% 强阳），PR（5% 强阳），DFS大于2年，为制定内分泌治疗策略，快速控制肿瘤提供了重要依据。

结合当前国内外指南推荐，CDK4/6i联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准内分泌治疗方案6,7，从生存获益、安全耐受等角度综合评估后，为患者选择了依西美坦联合瑞波西利治疗，目前持续应用中，最佳疗效PR，已经维持了15个月，这一治疗选择充分体现了当前HR+/HER2-晚期乳腺癌以CDK4/6i为核心的治疗理念。

值得关注的是，虽然CDK4/6i联合内分泌治疗已成为此类患者的标准治疗方案，但并非所有CDK4/6i都能将PFS获益转化为OS获益，这背后可能涉及多方面原因。从药物本身来看，各CDK4/6i的激酶选择性存在显著差异，而研究表明，乳腺癌细胞对CDK4的依赖性远高于CDK68，这意味着提高对CDK4的选择性抑制更有利于乳腺癌的治疗。瑞波西利在这一方面展现出独特优势，其激酶组选择性分析显示，瑞波西利高选择性抑制CDK4，对其他位点的抑制作用弱，而其他CDK4/6i对多种激酶产生广泛抑制8，这种非特异性抑制可能引发额外不良事件（如腹泻等胃肠道毒性），进而影响治疗持续性。同时，药物暴露量是疗效的重要保障。临床前研究显示，瑞波西利的血浆暴露水平显著更高9，可提供更强的CDK4抑制，这为其疗效奠定了基础。

在临床研究中，瑞波西利的优势得到充分验证，其Ⅲ期临床研究（MONALEESA-2、MONALEESA-7）均取得显著OS获益（图3）10-13。截止目前，瑞波西利是唯一在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中取得显著OS获益的CDK4/6i10-13。

图3 瑞波西利Ⅲ期临床研究数据10-13

其中MONALEESA-7研究中，内脏转移亚组结果显示，瑞波西利联合治疗组中位PFS达21.6个月，较对照组的6.8个月延长14.8个月12，这一结果进一步证实瑞波西利在基线存在内脏转移、高肿瘤负荷或快速进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，展现了卓越的疗效优势，这与该病例中患者出现肝、肺等多发转移的情况高度契合。

与此同时，RIGHT choice研究作为在疾病进展迅速的绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，对比CDK4/6i瑞波西利联合内分泌治疗与双药化疗的Ⅱ期研究，纳入67.6%的内脏转移患者，结果显示瑞波西利联合治疗组中位PFS较化疗组延长近1年（24.0个月 vs. 12.3个月），疾病进展或死亡风险降低46%（HR=0.54），且具有与化疗相似的中位至缓解时间（TTR）和更好的耐受性14。这一结果同样为该病例治疗方案的选择提供了有力的循证证据支持，进一步提示瑞波西利联合方案不仅能有效延缓疾病进展，还能避免化疗带来的严重不良事件，更适合长期维持治疗。

在安全性方面，瑞波西利因不良事件导致的停药发生率较低11,13，这使得患者能够更好地耐受长期治疗，进而提高治疗的依从性，保障治疗效果的持续发挥。从本次病例治疗来看，患者接受依西美坦联合瑞波西利治疗后，虽然出现Ⅲ度白细胞减少和Ⅲ度粒细胞减少，但通过口服升白片可恢复，且心电图无异常表现，无其他不适，病情得以稳定，这也从侧面印证了瑞波西利在真实世界临床应用中的良好耐受性。

总的来说，CDK4/6i已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的核心力量，瑞波西利凭借其独特优势，为患者带来了显著的生存获益，此次病例的治疗选择也正是基于药物特性与患者病情的综合考量，符合当前循证医学支持的个体化治疗方向。期待未来瑞波西利能为更多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的更长生存以及更优生活创造更多可能。

病例提供专家

- 管秀雯 医师 -

• 中国医学科学院肿瘤医院内科 医师

• 主持国家自然科学基金青年项目、博士后科学基金面上项目

• 参与多项新药临床研究及转化研究课题，以第一作者/共同第一作者在Clin Cancer Res，Signal Transduct Target Ther，Cancer Commun等杂志发表SCI论文十余篇，获2022年ASCO会议Merit Award奖

病例点评专家

- 张频 教授 -

• 中国医学科学院肿瘤医院内科 主任医师 教授 博士研究生导师

• 北京医学会乳腺疾病分会副主任委员

• 北京乳腺病防治学会内科专业委员会副主任委员

• 中国女医师协会乳腺专业委员会副主任委员

• 中国老年学会乳腺癌分委会副主任委员

• 中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委

• 中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常委

• 中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

• 北京医师协会乳腺疾病专家委员会委员

*瑞波西利的注册研究结果未涉及侵袭性疾病患者的有效性和安全性数据

参考文献：

1. Rugo HS, et al. Breast Cancer Res Treat. 2019.

2. Johnston S, et al. NPJ Breast Cancer. 2019.

3. Hortobagyi GN, et al. Ann Oncol. 2018.

4. Murali B, et al. Breast Cancer Res Treat. 2022 Oct;195(3):441-451.

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6. NCCN Guidelines®: Breast Cancer. Version 1.2024.

7. 中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021版）.

8. Kim S, et al. Oncotarget. 2018;9:35226-35240

9. Fry DW, et al. Mol Cancer Ther. 2004;3:1427-1438.

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11. Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2022; 386(10):942-950.

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14. Lu YS, et al. J Clin Oncol. 2024;42(23):2812-2821.

审批码：MLT0050558-106693，有效期为2025.07.22至2026.07.22，资料过期，视同作废。

撰写：Ninian

审校：Ninian

排版：Kenken

执行：Aurora

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