清华大学邓海腾团队开发抗衰疫苗：阻止NAD+流失，可代替NMN？

为了延缓衰老，你都吃过哪些补剂？

见多了各种抗衰极客每天动辄几十上百种补剂的抗衰“剂海策略”，我们好像都以为抗衰就是这些瓶瓶罐罐上的事。

但是，抗衰一定是这样的路吗？也许这项研究会颠覆你的想法！最近，来自清华大学的一项研究展示了这样的可能——只需要打一针“抗衰疫苗”，就能达到长期补充NAD+都难以企及的抗衰功效[1]！

TIMEPIE第六届衰老干预论坛将于今年9月开幕，我们有幸邀请到了本研究的通讯作者之一，清华大学生命科学学院院长助理教授、教育部信息及系统生物学重点实验室主任、协和医院双聘教授——邓海腾教授，为我们讲述关于肽疫苗的研究成果！

NAD+流失背后的关键“漏洞”

NAD+作为关键能量分子，支撑着我们身体里的每一个细胞的年轻活力。但随着年龄的增长，体内NAD+的水平就会慢慢降低。其中，CD38作为消耗NAD+的酶，发挥了很大的“功劳”。

CD38是一种在细胞膜表面的跨膜蛋白，主要集中在免疫细胞（比如淋巴细胞和巨噬细胞）上，尤其在骨髓和淋巴组织中高表达。

CD38主要功能就是催化NAD+转化为其他重要物质，同时激活其他依赖NAD+的酶（如SIRT家族）[2]，从而用于抵御氧化应激等引起的外界损伤，是NAD+和ATP循环能量代谢过程中的关键因素，不可或缺[3]。

年轻时，CD38对NAD+的消耗量不大；但随着衰老，CD38不仅数量激增，消耗NAD+的效率也大大提高[4]，成为导致NAD+水平下降和线粒体功能障碍的主要“元凶”[2]。

图注：CD38在NAD+代谢中的作用[3]；CD38随衰老增加并使NAD+下降

这就解释了为什么很多人即使努力补充各种NAD+前体（比如NMN、NR），效果却不如预期。如果身体的NAD+储备是身体的“能量库”，边补边漏并不能解决衰老的问题，关键还是要解决CD38高表达细胞这个“漏洞”。

图注：这让派派想到了令人头痛的水池注水数学题

为了解决这个关键“漏洞”，研究者并没有按套路寻找抑制剂，而是另辟蹊径设计了一种疫苗。

首先，这个疫苗最核心的部分，是研究者从CD38身上找到的最独特、最容易被免疫系统识别的一段“身份标签”——“ANYEFSQV”短肽。

接着，他们将短肽嫁接到了制作疫苗常用的载体蛋白KLH上，并加入了能够刺激免疫兴奋的铝佐剂，包装成了一种可被免疫系统识别、记住的成熟的“抗衰疫苗”——CD38肽疫苗。

这样一来，也许就可以利用身体自身的免疫系统精准地识别、清除这些CD38高表达的衰老细胞，从源头上解决NAD+被过度消耗的问题了！

理论已经就绪，实战效果究竟如何？

一针重返壮年？

研究者采用了“初免-加强”的接种法：在小鼠12个月大时打第一次CD38疫苗，再在小鼠18个月大时接种第二次“加强针”。结果，研究者们发现小鼠的身体状态真的发生了改变！

图注：总实验流程

激活免疫，定点清除

首先，疫苗成功唤醒了小鼠的免疫，主要是一种特殊的免疫模式——Th1型细胞免疫反应。

免疫系统对入侵“敌人”的应答分为Th1型和Th2型两种，Th2主要负责生产抗体用来对付体液中的抗原；而Th1型反应更有针对性，它能激活T细胞直接深入组织，针对某种细胞（比如高表达CD38的细胞）精准、定点清除。

图注：接种CD38疫苗减少了特定高表达CD38的髓系细胞的数量，并且特定激活了Th1型免疫

研究发现，CD38的高表达与特定类型的免疫细胞（CD11b高表达CD11c中低表达的髓系细胞）的聚集和功能改变密切相关，被认为是导致CD38加大NAD+消耗以及促衰的“罪魁祸首”。而小鼠在接种疫苗后，脾脏肝脏中的CD38+髓系细胞的比例果然显著降低了！

并且，在疫苗精准清除了这些高表达CD38的细胞后，抗衰老效果也开始显现了：

身体更有力量了

首先，打了CD38疫苗的小鼠体能衰退得更少、活力更强了：它们不论是跑步时长还是握力及耐力都更好。

图注：CD38疫苗可预防衰老小鼠的身体机能下降

大脑清晰，记忆力提升

其次，大脑的衰老也得到了逆转。在测试中，接种疫苗的小鼠有更强的空间学习记忆能力；在面对新事物时它们也表现出更强的好奇心。

图注：CD38疫苗可预防衰老小鼠的认知能力下降

重塑代谢，拯救亚健康

并且，接种CD38疫苗的小鼠的葡萄糖耐受和胰岛素敏感性都显著提高了，氧气消耗和整体能量代谢水平也增强了。所以，“中年发福”以及血糖失控等代谢问题也得到了改善。

图注：CD38肽疫苗改善了衰老小鼠代谢功能障碍相关特征

重塑代谢、恢复NAD+、扫除衰老

在这些力量、认知和代谢改善的背后，是体内各种相关分子的恢复和改善。

首先，小鼠肝脏和大脑中的NAD+/NADH比例显著提高，整体NAD+水平得到了有效恢复。

图注：CD38疫苗增加了小鼠肝、脑中NAD/NADH比率，恢复了小鼠肝组织中衰老相关的NAD下降

其次，小鼠肝脏中，堆积的衰老细胞不断释放的有害物质（也就是SASP，包括促炎因子如IL-6和损伤相关分子如P21）也被逐渐清除。同时，衰老细胞标志物SA-β-gal高表达的衰老细胞的数量也大幅减少。

图注：CD38肽疫苗使自然衰老小鼠组织中的衰老细胞、相关因子减少

最后，作为代谢中心的肝脏，也有成千上万种蛋白质的水平也发生了变化：那些与高效产生能量相关的氧化磷酸化和脂肪酸代谢蛋白被大量增加，而与“低能耗模式”相关的糖酵解蛋白则被下调。

图注：CD38肽疫苗改变了肝脏蛋白质组

“抗衰疫苗”是更优解吗？现况如何？

1. 靶向CD38的药物

目前，除了CD38肽疫苗，还有如芹菜素（Apigenin）和槲皮素（Quercetin）等天然产物[5]被发现能抑制CD38。如果天然物质太过温和，还有78c这种小分子抑制剂以及抗体药物（如达雷妥尤单抗）等更强力的CD38的抑制剂[6; 7]。

图注：达雷妥尤单抗

78c有缓解关节炎、提高代谢、保护心脏、以及神经yan症等抗衰效果[8; 9; 10]，甚至还能使小鼠延寿约10%[6]，但目前78c还处于早期的研究阶段，无法得到应用。

其次，靶向性也很强的抗体药物达雷妥尤单抗，它作为一种靶向CD38+多发性骨髓瘤细胞的单克隆抗体药物，副作用更是一大堆，用来抗衰恐怕还是太过了。

相比之下，抗衰疫苗靠的是自身免疫系统的长期记忆，不需要每天主动服用药物，走的是一条更可靠的“靠自己”的路子。

1. 抗衰疫苗

目前，临床进展最快的“抗衰疫苗”当属治疗阿尔茨海默病的疫苗，已经有靶向Aβ疫苗（如ALZ-101、ACI-24、ABvac40等）、靶向tau疫苗（如AADvac1和ACI-35）以及二者联合的疫苗进入临床并起到了认知改善的作用，但目前还未在大规模临床试验中取得突破性进展[11]。

此外，还有其他J病如2型糖尿病、高血压、腹主动脉瘤、动脉粥样硬化、骨关节炎、纤维化的疫苗正在开发中，在此不多赘述。

与此同时，靶向清除衰老细胞的疫苗（如今天讲到的CD38疫苗）也在不断发展之中。

例如，早期，日本的世界级顶尖学府顺天堂大学的南野彻教授团队就研发出了一种基于GPNMB靶点的新型Senolytic疫苗，可改善动脉粥样硬化和代谢，延长早衰小鼠的寿命[12]。

此外，还有大阪大学的团队研发的靶向CD153的疫苗，可减少衰老T细胞的积累，改善葡萄糖耐受和胰岛素抵抗[13]等。

当然，即使这些抗衰疫苗表现良好，目前也尚处于成长期。它们对衰老细胞的清除持续时间、不良反应与长期影响、疫苗的剂量、接种频率、优化和运输方面的问题，都需要更多的考量~

[本文的名称是《CD38-Targeting Peptide Vaccine Ameliorates Aging-Associated Phenotypes in Mice》，发表于《Aging Cell》，通讯作者是清华大学生命科学学院邓海腾教授、邓海腾课题组博士后李志强。第一作者是余尚乘博士。本研究资助来源：中国国家重点研发计划（项目编号2021YFA1302601）、国家自然科学基金（项目编号82172556）、北京市自然科学基金（项目编号IS24040）以及国家自然科学基金（项目编号T2293763）。]

—— TIMEPIE ——

号外！TIMEPIE第六届衰老干预论坛火热筹备中！集结哈佛、剑桥、北大、巴克研究所等40+学者与行业领袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干预特别课程：洞悉长寿行业，搭建合作平台丨生物极客闭门会议：聚焦抗衰实践可复制性丨抗衰科技博览会：五大方案，产学深度交融（感兴趣的读者可V：timepie08）。千人”长寿盛会“，期待有你同行。