中外同证，一线优选｜新一代BTKi泽布替尼获国内外权威指南推荐，定义CLL/SLL一线治疗新标准

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基于强效循证，泽布替尼获中外权威指南一致最高级别推荐作为CLL/SLL一线优选治疗方案。

慢性淋巴细胞白血病（ CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种主要影响中老年人群的B细胞恶性肿瘤 [1] 。传统免疫化疗作为一线方案的应用存在局限，如高危患者疗效不佳、缓解深度有限及毒副作用显著等。以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（ BTKi）为代表的靶向治疗，尤其是新一代BTKi泽布替尼，凭借其更高选择性、更低脱靶效应，显著改善了患者生存结局与生活质量，重塑了CLL/SLL的一线治疗格局。大量研究证实，泽布替尼在疗效和安全性方面表现卓越，现已被国内外多部权威指南一致推荐为CLL/SLL患者的一线优选治疗方案。

指南地位跃升：一线全人群覆盖的Ⅰ级优选推荐

■CSCO指南

泽布替尼单药获2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南Ⅰ级推荐，适用于所有初治（一线）CLL/SLL患者（包括年龄≥65岁、del(17p)/TP53突变、未发生IGHV及合并症患者），同时也覆盖了复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者[2]。

■NCCN指南

2025 v2版美国国家综合癌症网络肿瘤临床实践指南（NCCN指南）明确推荐泽布替尼作为所有初治（一线）CLL/SLL患者（无论del(17p)/TP53状态、年龄或合并症如何）的优先治疗选择[3]。

至此，泽布替尼在2025年中外权威指南中实现“三重统一”：一线治疗不分高危与非高危，打破传统分层限制，为所有初治患者提供持久深度缓解；从一线到复发后治疗全程覆盖，均获优先推荐；兼具卓越生存获益与良好安全性，疗效深度与长期耐受统一保障。

指南升级的核心引擎：SEQUOIA研究夯实一线全人群疗效

A、B队列：泽布替尼显著延长PFS，IGHV未突变亚组获益突出

全球多中心III期SEQUOIA研究（NCT03336333）为泽布替尼一线治疗CLL/SLL提供了关键循证支持，覆盖广泛人群：队列A和B共纳入479例无del(17p)突变的初治CLL/SLL患者，随机接受泽布替尼（n=241）或苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR，n=238）。

最新的5年随访结果显示，中位随访时间61.2个月时，泽布替尼组和BR组的中位无进展生存期（mPFS）分别为未达到（NR）和44.1个月（HR=0.29），而预估的60个月PFS率分别为75.8%和40.1%。在调整新冠肺炎（COVID-19）对随访数据的影响后，泽布替尼组预估的60个月PFS率依然高于BR组（78.7% vs 40.6%）。

关键亚组分析显示，无论患者是否伴有免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变，泽布替尼相比BR均显著延长了PFS。尤其是在预后较差的IGHV未突变患者中，两组的mPFS分别为NR和33.6个月（HR=0.21）[4]。值得注意的是，泽布替尼成为迄今为止唯一一种在IGHV突变基因患者亚群中表现出优于化疗的共价BTKi。

图1 SEQUOIA研究A、B队列PFS结果

图2 SEQUOIA研究A、B队列伴或不伴IGHV基因突变患者PFS结果

C队列：泽布替尼单药为del(17p)/TP53突变患者提供持久生存保障

SEQUOIA研究C队列专门评估了泽布替尼在初治且伴有del(17p)/TP53突变（传统预后极差）患者中的疗效，也是首次在大规模前瞻性队列（n=111）中验证BTKi单药对del(17p)高危患者的长期获益的研究。在这一队列中，患者的中位年龄为71岁（范围：42-87岁），其中67例（60%）为IGHV未突变型，47例（42%）同时存在del(17p)和TP53突变。

在中位随访时间为65.8个月时（范围：5-75个月），泽布替尼治疗的mPFS为NR，预估的60个月PFS率为72.2%，校正COVID-19相关影响后为73.0%。中位OS亦为NR，预估的60个月OS率为85.1%，校正COVID-19相关影响后为87.0%。患者的客观缓解率（ORR）为97.3%，完全缓解（CR）/伴不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）率为18.2%，展现出高且持久的缓解及显著的生存获益，有效克服了高危CLL/SLL人群的治疗困境[5]。

D队列：突破高危困境：泽布替尼联合维奈克拉为TP53突变患者带来深度缓解

SEQUOIA研究D队列纳入了114例初治CLL/SLL患者，其中66例（57.9%）患者伴有TP53突变。患者从第1周期开始接受泽布替尼，从第4周期到第28周期接受泽布替尼联合维奈托克（ZV），之后连续接受泽布替尼单药治疗，以确定联合治疗能否改善患者的长期结局。

结果显示，中位随访31.2个月时，意向治疗人群（ITT）的mPFS为NR，24个月PFS率为92%，ORR高达97%。伴有或不伴TP53突变患者的中位随访时间分别为38.7个月和29.6个月，两组24个月PFS率分别高达94%和89%，TP53异常患者36个月PFS率为88%，ORR为99%。55例（48%）患者获得了骨髓活检证实的CR/CRi的最佳总体反应，其中35名（64%）患者达到外周血残留病灶阴性（PBuMRD）[6]。这一结果表明，泽布替尼联合维奈克拉的治疗方案对于伴有TP53突变的高危初治CLL/SLL患者同样具有突出的持续疾病缓解效果。

图3 SEQUOIA研究D队列PFS结果。（A）所有患者（B）del(17p)和/或TP53突变及无del(17p)和TP53突变亚组

图4 SEQUOIA研究D队列缓解情况。（A）最佳ORR（B）最佳PBuMRD率

长期治疗基石：泽布替尼心血管安全性优势保障持续用药

在SEQUOIA研究中，泽布替尼在全队列患者中均展现出了良好的长期耐受性。单药治疗相关的心血管不良事件（如房颤、高血压）发生率显著低于第一代BTKi，使老年及心血管疾病患者可获得持续治疗机会；≥3级出血事件发生率维持在较低水平（1.7%-3.2%），4年累积治疗中止率≤11.7%，且多数停药与疾病进展相关，而非药物毒性所致。基于全队列验证的长期安全性特征及初治高危患者独家的5年生存证据，泽布替尼为老年及共病患者提供了可持续的一线治疗保障。

总结与展望

基于SEQUOIA研究全队列的长期随访证据，泽布替尼一线治疗CLL/SLL展现出持久的生存获益与卓越的安全性，为初治患者提供全人群覆盖的高效选择。其显著降低的靶向治疗相关毒性，尤其对心血管系统的安全性优势，保障了高危及老年患者的长期治疗持续性。这些突破性成果已转化为临床实践指南的权威认可，获CSCO、NCCN等国内外权威指南最高级别一致推荐，确立其作为不分高危因素的一线优选治疗地位。未来，泽布替尼单药及联合策略将持续探索更深缓解与更长生存，推动CLL/SLL向个体化、功能性治愈的慢病管理模式迈进，为患者带来更可期的生存前景。

参考文献：

[1]陈丹,等.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤靶向治疗的最新研究进展中国实验血液学杂志,2024,32(02):643-646.

[2]《CSCO淋巴瘤诊疗指南（2025年版）》.

[3]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Chronic Lymphocytic Leukemia/ Small Lymphocytic Lymphoma（Version 2.2025）.

[4]Mazyar Shadman et al., Zanubrutinib Versus Bendamustine and Rituximab in Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Median 5-Year Follow-Up of SEQUOIA. JCO 0, JCO-24-02265DOI:10.1200/JCO-24-02265.

[5]Constantine Si Lun Tam et al. SEQUOIA 5-year follow-up in arm C: Frontline zanubrutinib monotherapy in patients with del(17p) and treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). JCO 43, 7011-7011(2025).

[6]Shadman M, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. J Clin Oncol. Published online May 31, 2025.

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