上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
铁死亡（Ferroptosis） 是 2012 年由哥伦比亚大学Brent Stockwell实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（Peroxidized Lipids） 诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。近年来的研究显 示，铁死亡在癌症等多种疾病发生发展中扮演着重要角色。
活性氧（ROS）在脂质过氧化和铁死亡的启动发挥着关键作用，显著影响癌症化疗药物耐药性。然而，活性氧（ROS）发挥作用以及被感知的机制，目前仍知之甚少。
2025 年 7 月 18 日，美国乔治城大学裴华东教授、西安交通大学第一附属医院韩苏夏教授、武汉大学人民医院李娟娟教授、乔治城大学马俊峰教授、武汉大学人民医院张恒教授作为共同通讯作者（张赫萌、马佳琳为共同第一作者），在Nature Cell Biology期刊发表题为：A ROS-mediated Oxidation-
O-GlcNAcylation cascade governs ferroptosis 的研究论文。
该研究首次系统揭示了在肝细胞癌（HCC）中，
O-GlcNAc 糖基化修饰的关键酶O-GlcNAc转移酶（OGT）作为活性氧（ROS）感应器的机制。OGT 在受到 ROS 的氧化修饰后被激活，进而 O-GlcNAc 糖基化修饰转录因子 FOXK2，促进其核转位，并上调抵抗铁死亡的关键基因 SLC7A11 的表达，从而抑制铁死亡，增强肝癌细胞对放化疗的耐药性。
O-GlcNAc糖基化（
O-GlcNAcylation）是一种重要的蛋白质翻译后修饰，由O-GlcNAc转移酶（ OGT ）将 UDP-GlcNAc 添加至靶蛋白的丝氨酸（ Ser ）或苏氨酸（ Thr ）残基上。
在这项最新研究中，研究团队确定了O-GlcNAc 转移酶（OGT）是铁死亡过程中活性氧（ROS）的感应分子。
ROS 诱导 OGT 催化结构域第 845 位半胱氨酸（C845）的氧化修饰，从而激活该酶。活化后的 OGT 催化 FOXK2 蛋白的
O-GlcNAc 糖基化修饰，增强其与核转运蛋白 α（importin α）的互作，从而促进 FOXK2 的核转位及其与 SLC7A11 启动子区域的结合。
这一过程最终增强了 SLC7A11 的转录并抑制铁死亡，升高的 OGT–FOXK2–SLC7A11 分子轴通过促进肝细胞癌（HCC）的肿瘤发生和放化疗耐药性发挥促癌作用。
总的来说，研究阐明了一个由活性氧（ROS）诱导的氧化-
O-GlcNAc 糖基化级联反应机制，该机制整合了 ROS 信号、
O-GlcNAc 修饰、FOXK2 介导的 SLC7A11 转录调控以及对铁死亡和放化疗的抵抗作用。而靶向该机制，有望重新激活铁死亡，为克服癌症的耐药提供了全新思路。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01722-w
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