《AHM》上海交通大学朱亚琴/杨驰/陈玉洁：“三重定制”的药物-器械复合水凝胶镇痛系统！

2025年7月，上海交通大学医学院附属第九人民医院的朱亚琴、杨驰联合上海交通大学材料科学与工程学院陈玉洁等，在 Advanced Healthcare Materials 上发表了题为《Triple-Tailored Analgesic Hydrogel System Targeting ADAM17 in Orofacial Inflammatory Pain》的研究。该研究针对口面部炎性痛（OFP）治疗的临床难点，开创性地提出并构建了一种“三重定制”的药物-器械复合镇痛系统。研究首先鉴定出ADAM17是OFP的一个全新有效治疗靶点，并验证了其抑制剂TAPI-1的镇痛效果。为克服药物作用时间短的局限，团队通过精巧的三步策略设计了一种长效缓释水凝胶：第一步，基于药物分子结构，通过化学修饰水凝胶基质（透明质酸与明胶），实现药物与凝胶的稳定化学键合；第二步，优化水凝胶的流变学特性，使其能够通过注射轻松给药于复杂的口面部组织；第三步，引入定制的、孔径与药物分子匹配的空心介孔二氧化硅纳米颗粒作为“药物仓库”，进一步延长释放时间。最终构建的系统能在局部维持长达7天的有效药物浓度，与疼痛炎症周期完美匹配，为精准、长效的疼痛管理提供了全新的转化医学范例。

Yi, Y., Wu, Y., Xu, Y., Han, Z., Wang, Y., Gong, J., Hu, Y., Mai, X., Sheng, W., Li, J., Chen, Y., Yang, Z., & Zhu, Y. (2025). Triple-Tailored Analgesic Hydrogel System Targeting ADAM17 in Orofacial Inflammatory Pain. Advanced Healthcare Materials, 2501440.https://doi.org/10.1002/adhm.202501440

【研究背景】

口面部炎性痛（OFP）因其高发病率、多样的病因和复杂的病理生理机制，给患者带来持续不适，严重影响生活质量，其治疗极具挑战性。目前临床上常用的非甾体抗炎药、阿片类药物等全身性治疗手段，常伴有胃肠道不适、药物依赖及脱靶效应等显著副作用。因此，寻找新的镇痛靶点并开发能实现局部、长效给药的新型药物递送系统，以最大限度减少全身用药的不良反应，是当前亟待解决的临床问题。

尽管已有针对Nav1.7、TRPV1、TNF-α等靶点的药物，但脱靶效应和疗效不足的问题依然存在。ADAM17（一种去整合素和金属蛋白酶）作为一种关键的炎症调节分子，参与了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等多种炎症介质的剪切和释放，但在OFP中的作用尚未被探索。同时，现有的局部给药方式（如透皮贴剂、神经阻滞）往往存在药物渗透不足、作用时间短等局限性。水凝胶等新型生物材料为药物的定点、可控释放带来了希望，但传统的水凝胶系统仍难以完全满足OFP这种复杂疼痛状况的临床需求。

本研究首次提出将ADAM17作为OFP治疗的新靶点，并验证了其小分子抑制剂TAPI-1的有效性。在此基础上，研究团队通过一个精密的“三重定制”步骤，将药物发现与材料科学相结合，开发了一种全新的镇痛水凝胶系统。该系统不仅通过化学键合与纳米颗粒封装技术实现了药物的超长时程控制释放，还对凝胶本身的物理特性进行了优化，使其完美契合口面部局部注射的临床应用需求，旨在为OFP的治疗提供一种高效、安全且便捷的解决方案。

【结果速览】

• ADAM17在口面部炎性痛小鼠模型中的表达模式

• ADAM17抑制剂TAPI-1在OFP中的镇痛效果验证

• 可定制的双重缓释水凝胶的开发与表征

• 三重定制水凝胶系统的体外/体内生物相容性及体内缓释性能

• 定制化镇痛水凝胶对口面部疼痛的功能性评估

• ADAM17在OFP模型中的镇痛机制探索

图 1： 在CFA诱导的口面部炎性痛模型中，ADAM17在三叉神经节感觉神经元中表达上调且主要与CGRP共定位

A) 该图展示了通过完全弗氏佐剂（CFA）诱导口面部炎性痛（OFP）模型，并采用Von Frey测试和面部梳理行为进行量化的实验流程。B) 机械异常痛在注射后第3-7天达到峰值。C) 以面部梳理行为为指标的自发性疼痛在第1-7天之间增加。D,E) 蛋白分析显示ADAM17的表达与行为学数据相关。F-I) 免疫荧光显示，在CFA处理小鼠的三叉神经节（TG）中，ADAM17的表达显著增加，并且主要与CGRP阳性的神经元共定位。

图 2： 靶向ADAM17的小分子抑制剂TAPI-1可减轻机械异常痛和脑干伤害性信号

A) 该图描绘了皮下注射CFA并腹腔注射TAPI-1的实验时间线。B) Western blot分析显示，TAPI-1能有效降低ADAM17和TNF-α的蛋白水平。C) 行为学数据显示了TAPI-1的有效镇痛窗口（注射后30分钟至6小时）。D) 体外细胞毒性试验证实了TAPI-1在1-10 µM浓度范围内的安全性。E,F) 疼痛行为测试证实了TAPI-1的镇痛效果。G-I) TAPI-1治疗后，脑干三叉神经脊束核（Sp5c）中的c-Fos表达减少。J) 该图示意了ADAM17可作为OFP治疗的新靶点。

图 3： 三重定制缓释水凝胶（HHGA水凝胶）的结构

A) 该图展示了TAPI-1的结构式。B) 展示了透明质酸（HA）分子修饰为携带醛基的透明质酸衍生物（HAALD）及其结构式。C) 示意了TAPI-1与HAALD之间以及氨化明胶（AGel）与HAALD之间的希夫碱（Schiff base）反应。D) 示意了装载TAPI-1的二氧化硅纳米颗粒（SiO2 NPs）。E) 展示了将水凝胶注射到小鼠体内的示意图。F) 概述了HHGA水凝胶的组成成分。

图 4： 定制流程的第一步和第二步：水凝胶的化学表征与性能优化

A) 该图展示了TAPI-1与HAALD之间的希夫碱反应。B) FT-IR光谱图和 C) 1H NMR核磁共振氢谱图证实了TAPI-1、HAALD及两者反应产物和HHGA水凝胶的化学结构。D) 扫描电镜（SEM）图像展示了HA-明胶水凝胶、HAALD-AGel水凝胶、HHGA水凝胶以及HHGA中二氧化硅纳米颗粒的微观形貌。E) 流变学性质分析显示了不同HAALD和AGel含量的水凝胶的力学性能。F) 恒定力下的注射性能测试评估了HHGA水凝胶的可注射性。

图 5： 定制流程的第三步：纳米颗粒的制备与药物缓释性能

A) 该图展示了二氧化硅纳米颗粒（SiO2 NPs）的制备及TAPI-1的装载过程。B) 展示了自制载药空心介孔二氧化硅纳米颗粒的透射电镜（TEM）和能量色散X射线光谱（EDS）图像。C) 展示了商用载药树枝状介孔二氧化硅纳米颗粒的TEM和EDS图像。D) 氮气吸附-脱附等温线和 E) 孔径分布图分析了两种SiO2 NPs的孔隙结构。F) 载药水凝胶的缓释曲线对比了不同配方的体外药物释放性能。

图 6： 镇痛水凝胶系统的体外/体内缓释性能和生物相容性

A-F) HE染色和免疫组化（IHC）测试证实，皮下注射部位无显著炎症反应。G) CCK-8实验证明了HHGA水凝胶在不同浓度下均具有良好的生物安全性。H,J) 体内释放曲线显示，药物可持续缓慢释放超过7天。C1代表HA-明胶水凝胶+TAPI-1，C2代表HAALD-AGel水凝胶+TAPI-1，T代表完整的HHGA水凝胶系统。I,K) 活/死细胞染色实验也证明了其高度的生物安全性。

图 7： 定制化水凝胶对口面部疼痛的镇痛效果评估

A) 该图展示了模型建立和单次施用定制水凝胶的实验流程。B) 蛋白分析证明，水凝胶能有效降低ADAM17和TNF-α的表达水平。C,D) 疼痛行为测试显示了定制水凝胶系统的镇痛效果。E-G) 双重免疫荧光分析揭示，在测试组中，三叉神经节神经元和CGRP+神经元中的ADAM17表达均降低。H-J) 该定制水凝胶系统能够减少脑干中的神经元激活。

图 8： ADAM17通过改变对炎症反应和神经元兴奋性至关重要的基因表达来发挥作用

A) Venn图显示了对照组和测试组之间基因的重叠和特异性。B) 火山图展示了三叉神经节样本间的差异表达基因（DEGs）。C) 热图展示了两组中DEGs的mRNA表达模式。D,E) GO富集分析显示DEGs参与了免疫反应和离子转运。F,G) GSEA分析表明感觉神经元和炎症基因集发生了系统性变化。H) KEGG通路分析突出了在神经活性配体-受体相互作用和突触信号传导中的关键过程。I) 热图展示了两组间离子通道相关基因的表达变化。