四川
近年来，抗生素耐药问题日益严重，传统抗菌药物的效果正在逐渐减弱，全球科学界正努力寻找全新的抗菌分子来源。
动物毒液是一类高度复杂的天然产物，包含大量具有生物活性的蛋白质和肽类分子，被认为是潜在的“天然药库”。不过，毒液中结构多样的蛋白往往很难直接用于开发药物。
针对这一挑战，近日，美国宾夕法尼亚大学 Cesar de la Fuente-Nunez 教授团队在 Nature Communications 期刊发表了一篇题为“Decoding encrypted antimicrobial peptide signals from venom proteins using deep learning”的研究，研究团队首次将人工智能用于系统分析毒液蛋白质序列，并提出了一种基于深度学习的毒液蛋白组挖掘策略，成功从蜘蛛、蛇等多种生物的毒液中识别出数百种具有抗菌潜力的“隐藏肽段”，为开发新一代抗菌肽提供了全新的研究路径。
该研究的核心思想是通过深度学习技术，在海量毒液蛋白中挖掘出可能具备抗菌活性的短链肽片段。研究团队首先从 4 个数据库（包括蜘蛛、蛇类等 6 类生物）中收集了 16,000 多条毒液蛋白序列。
随后，研究人员通过程序将这些蛋白“切片”，生成总计超过 4000 万个短肽段（每段约 8–50 个氨基酸），并将这些片段输入到一个已训练好的 AI 模型中，用于预测其是否具备抗菌能力。AI 模型的判断依据包括肽段的电荷、疏水性、结构特征等。最终，系统筛选出了 386 种在结构和功能上与已知抗菌肽不同的候选药物。它们表现出高净电荷和高疏水性，这些特性有利于破坏细菌膜。
为了验证这些 AI 挑选出的肽段是否真的有效，研究团队在实验室中合成了部分候选肽，并在常见细菌模型中进行测试。
结果显示，多数肽段对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等细菌有明显抑制作用，部分肽段的效果甚至不逊于现有抗生素。进一步分析表明，这些毒液肽（VEPs）大多通过破坏细菌细胞膜发挥杀菌作用，展现出典型的 “膜靶向机制”。这种作用方式对抗耐药菌株至关重要——由于其不依赖细菌的传统代谢通路，能绕过耐药菌通过基因变异形成的常规防御体系，从而有效应对细菌耐药性难题。
与传统天然抗菌肽相比，这些毒液来源的 VEPs 在结构上表现出更多样化，例如部分肽段带有较高的阳离子电荷密度或独特的疏水区域，有助于提高它们对细菌膜的识别和附着能力。
此外，由于毒液肽通常源于动物防御系统，具备较强的稳定性和生物活性，这使得它们更容易被进一步开发为抗菌药物。研究团队还尝试对部分 VEPs 进行修饰，如引入 D-氨基酸或构建环形结构，以提升其在血液中的稳定性和体内半衰期。结果显示，这些修饰后的 VEPs 不仅抗菌效果更强，还对哺乳动物细胞的毒性更低，安全性更高。
除了直接杀菌外，该团队还探讨了 VEPs 的组合使用方式,他们通过拼接多个不同的肽段或构建多肽复合物，进一步提高了其广谱抗菌能力。在小鼠感染模型中，部分组合型 VEPs 能显著清除体内的耐药菌感染，表现出良好的治疗潜力。这一结果提示，毒液中不仅蕴含大量潜在抗菌分子，而且通过合理设计与组合，可以构建出一系列新型的多功能抗菌肽，为临床用药带来更多可能。
总之，该研究首次利用深度学习手段系统性地分析毒液蛋白组，在海量序列中“解码”出隐藏的抗菌信号，建立了一个高效、可扩展的抗菌肽挖掘平台。与传统通过实验逐一筛选的方法相比，AI 驱动的策略不仅速度更快、命中率更高，还能发现过去被忽视的潜在功能片段。该方法不仅适用于蛇毒，也可拓展至其他天然蛋白来源，如海洋生物、昆虫毒素等，为未来解决抗菌耐药问题带来了新思路，也展示了人工智能在天然产物药物开发中的巨大潜力。
参考文献：
1. Guan, C., Torres, M.D.T., Li, S. et al. Computational exploration of global venoms for antimicrobial discovery with Venomics artificial intelligence. Nat Commun 16, 6446 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60051-6
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