酶分子工程推动生物合成产业的发展——冯雁演讲实录

近日，2025昌平医药健康金融投资创新论坛在昌平成功举办。上海交通大学特聘教授、生命科学技术学院原院长冯雁教授就《酶分子工程推动生物合成产业的发展》发表演讲。以下为演讲实录：

我的研究过程中主要是做分子酶学和合成生物学，从生物学发展角度来看，我们从最初整体生物学的发展，到近代进入了分子生物学。在上个世纪末，本世纪初，我们对最复杂的生物，人类的基因组有了解析，所有这些都是对生命运行的规律和现象的了解。了解了以后是否能够利用这样一些规律和知识，产生服务于人类的一些新的技术，合成生物技术也就是在此阶段应运而生，也就是我们根据工程化的目标对生物体进行有设计感的重新的，无论是在分子水平，细胞水平还是整体水平上的重新合成，希望能够赋予超越自然功能的人造生命体系，过程中我们也可以了解我们注入的不同因素，对于生物体的运行规律的理解。所以无论从科学和产业方面，合成生物学产生之后都使得我们能够对现代制造业有一个更新的期待。也就是说，生物学家和工程师可以联合起来对生物体进行重新的布程，在数年后将生产更廉价的药物，使普通百姓都可以用上，而不是在某一群体中使用这种药物。就像汽车提供绿色能源，为治疗癌症解决提供解决方案，这个也得到了全球各个发达国家和发展中国家的关注，各国政府也都在指定这样的行动方案和创新战略。预期合成生物学也会对产业产生重要的影响，我们对健康的关注，也就是有可能对于医疗保健产生非常重要的影响。

合成生物学领域的初创企业蓬勃发展，从前我们看到的是几个，现在可能所有的大型开发区都要有这样的合成生物学的园区。这样一个研究从科学上来讲，我们最初是一个概念性的验证，到底能不能跨物种把这些基因聚集在一起，然后进行改造以后产生出新的不同于以往化学合成以及生物提取的物质创造方式。在这个过程中，也是有了很多很多代表性的重要产品产生，包括青蒿素，美国伯克利团队进行了青蒿素的合成，包括到我国在2021年我们进行淀粉类高聚物，用酵母合成的新技术。

所以从总体来讲，生命科学在新世纪会为我们酝酿出更广泛的发展前景，所以从基因编辑、脑科学和再生医学等，以及合成生物学都会使生物制造产业进入一个新的发展轨迹。我国政府和研究机构都是对这个领域给予了倾力关注，无论是产学研的研讨，以及国家从科技部、基金委等都给予了大力的支持。总体就是希望它能够附带现代生物产业，我是来自上海交通大学，最初我国的合成生物学从胰岛素合成就是一个代表性的合成生物学的工作，我们也是集中了地方的科研力量，由交大和植生所，我们在2015年就成立了上海合成生物学的创新联盟，把相关的一些产学研力量集中在一起，2019年加入了国际合成生物学大设施。现在上海市在陈书记的支持下，也是建立了这样一个生物制造产业集群行动方案，成立了若干相应的协会，希望能够推动长三角生物产业发展。尽管当时成立的是上海生物学的联盟，但也是全国的联盟，开会的时候也是把全国的科学家聚集在一起，共同探索如何能够发力，也就是说我们和国际同台竞技这样一个非常难得的机会来发展。

今天我介绍的就是集中在高值化合物上，和健康相关的，包括天然产物，医药中间体，精细化学品和高值食品添加剂，我们在全球都是重要的生产大国，特别是制药中间体，由于它的化学合成以及从一些微生物发酵制备这是一个在经济上和环境上都是要有很大压力的产业，所以中国也是作为一个大的产业承担国，但是由于我们对环境更加关注，以及未来希望不仅要进行原料生产，而且要进行全方位的新药的创制，所以这也都是摆在合成生物学方面的一个重要的问题。如果有些药物是依靠天然的药物，无论是植物起来微生物提取的话，作为次级代谢产物含量非常低，所以生产周期很长。化学合成条件也很苛刻，特别是守性化学物质特别难合成，合成生物由于长期进化的特性，就有了这样的资源可以进行一些守性化合物的合成。在这里我们可以看到，合成生物学的理念，可以利用简单的化合物从葡萄糖，从甘油出发，经过一个微生物代谢就可以产生无论是医药里用的药物、材料、能源等分子。这个过程看起来是很简单的，概念很简单，但是把不同的物种基因和酶拿过来以后，它们在一个新的家里进行催化合成的时候就存在反应，不能表现出来那么好的去化合性，这就形成了合成生物学一个瓶颈。第一可能没有那么多的好酶，就是自然进化，依然还是生物在特定条件下生存所需要的，我们拿到的酶都是粗原料，对真正的工业合成体系，怎么把难以表达的基因进行更好的创意非常难，刚才王院士也展示了，在去年年底诺奖的时候，AI赋能的酶分子，蛋白质分子设计是非常重要的领域和有力的手段，这仍然还是合成生物学的黑箱，我们要从大量数据中抽提出来。我们还需要对酶作用机制有更深的理解，酶分子在长期进化中的规律是什么，一个蛋白分子在点突变，以及结构重组的时候产生新的功能，这都是我们自然进化的一个途径。

我们如何利用它的理解产生多样性酶库，以及有了大量的试验数据之后，如何能够融汇AI的技术方法进行重新设计新酶分子，就是摆在我们面前一个重要问题。我们在和国际上共同探索这样一些方法，所以有一些以结构为基础的指导，比如说点突变，大家都知道肯定会有点作用，但是找哪些点，这些都是我们所面临的一些问题。以及活性中心中的Loop二次结构和结构域重组，这些原理在那里，但如何快速发现，我们也是发展了一系列的方法，实现了在计划上蛋白质的重组。现在结合AI数据，无论是自然界还是突变体数据，我们可以更大范围进行创新设计，可以把酶和底物相互作用固定以后，把功能基秩设计出来以后反向产生新的序列，我们可以设计出超越工业酶更高的活性，而且有50%的序列差异度，现在也用于新的多肽和药物的设计中。这样的赋能使我们在酶的新功能分子创制方面取得了重要的成绩，可以对一些重要的治疗神经退行性疾病，我们不需要培养六年，可以在实验室完成这样的创制。而且根据国内在分子诊断领域，基本上用的都是罗氏和其他国外的公司的酶，我们现在也是通过分子改造的方法使得在分子诊断酶，药物合成酶和疫苗合成需要的高端酶类方面都有了新的长足的发展，所以也实现了这样一些关键的瓶颈问题的解决。

这里既有包括对糖尿病治疗的，也有一些在药物中间体的1，3丙二醇，这些都是在系统改造方面一些重要的成果。包括对植物天然产物，现在最难突破就是多糖类化合物的合成，无论是紫杉醇，青蒿素等等都是涉及到这样一些羟基修饰的过程。我们建立了酶库，产生多种多样的多变体，不仅可以合成天然的，还可以合成一系列的化合物，这些化合物都是潜在的药物，可以用于未来的发展。包括非天然氨基酸这样的结构和功能的改造，都为我们未来提供了一些新的新酶资源。

前面有学生做了一些诊断酶，做了一些创新性的探索，现在已经获得了大约8亿融资，这也是为未来生物诊断提供了非常好的基础。同时，还有一些学生在做其他的分子诊断的研究，另外一些工作我们也希望从实验室的项目走向市场，能够为我国的生物制造产业进行赋能。