坚持摸黑路 大胆爬城墙

邻居家的小朋友才小学五年级，一看体重肯定超标了，我拉过来看了下他的脖子，发现后面皮肤皱褶处黢黑一片，典型的“黑棘皮病”。之后我让他做了个血糖和胰岛素测定，果不其然，是“高胰岛素血症”，好在血糖还没有高起来。我发现，这种现象不再是一个特例，不仅是在城市，还在农村，在全国范围内，逐渐成为一个普遍现象：我们都变胖了，连孩子都胖了。原因是什么呢？该怎么办？这也是我从事肥胖研究工作多年一直想回答的问题。

相同的生活环境，为什么会存在不一样的临床表现

很有意思的是，这个小朋友的弟弟体重正常。相同的生活环境，为什么会存在不一样的临床表现？其实，这种现象在小动物里面也存在。1950年，国外研究者发现，在大规模繁殖小鼠过程中，出现了极少量非常之胖的小鼠，比同窝的小鼠可以胖3倍以上。经过40多年无数科学家的努力，最终发现这个叫作“瘦素”基因的突变。瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，它作用于中枢神经系统的受体，调控生物的行为以及新陈代谢，这种激素可以使人变瘦。临床上极少数重度肥胖的患者是因为瘦素基因突变才致胖的。

内分泌疾病的经典治疗原则就是“缺啥补啥”，事实上，只要给这些患者补充足量的瘦素，他们的体重就能得到非常好的控制。

解决肥胖问题，需要找到“病根”，“对症下药”，才能“药到病除”。这些临床上的突破，往往需要几代人，前赴后继地付出。

咱们中国的老人在看到刚出生孩子的头一句话，往往是：“看这大胖小子，真可爱！”把“小子”养胖，成了很多家庭潜意识中的一个目标。其实，合理的体重，是对孩子最科学的爱。在门诊，我遇到过很多小胖墩，这让我感到焦灼和不安。父母和老人可能意识不到，肥胖病人最早的病史往往都能追溯到儿童期甚至婴幼儿期的肥胖经历。他们成年之后的临床结局无疑是令人扼腕的：糖尿病、高脂血症、脂肪肝、高血压、冠心病、脑中风，甚至肿瘤，猝死风险也很高，就连交通事故的风险也比正常体重的人高出几倍。如果知道这些，家长们该如何重新认识“大胖小子”这件事情？

正是出于对这种现状的认识及对今后几十年中国老百姓健康和体重的趋势判断，过去这些年，我跟我的导师宁光教授，带领团队一直在找肥胖的病因、寻找全新的肥胖治疗方式。没有时间和精力的付出，是不可能在“残酷而激烈”的科学竞赛场上取得突破性成绩的。从事医学科研工作，需要点“摸黑路的坚持”，还要有一点“爬城墙的勇气”。

从一个孤点走向了一条线，甚至形成了一个面

现在还是有少部分同道，包括一些医生和医学生，把“医学科研工作”与“试管、细胞、动物”简单地画上了等号。但根据我个人的理解，这里面存在很大的误区。我认为，只要探索前人未知的、书本上没有的医学相关问题，或者是书本上有的，但是你产生怀疑的，无论是临床的诊断、治疗或预防，还是病因、病理生理过程、分子机制，都是科研工作，不应设定具体的工作场景，也不必在意用什么工具或什么方式来回答这些问题。纯临床科研也好，纯基础科研也罢，或是转化医学，都是科研工作。

科研的这种探索未知甚至推翻已知的性质，就注定在前进过程中会遇到很多困难、失败，甚至方向性错误。我把这个“探索未知”的过程比作是“摸黑路”的过程。我很重要的一个工作是找一个叫“LGR4”的基因与肥胖的关系。人身上的基因如果发生突变，会导致很多种疾病的发生，目前有几百个基因成了药物靶点。如果能够发现一个全新的基因，或者把这个新基因的功能阐述清楚，我觉着都是非常荣幸的事。

2005年，我刚开始跟着师姐做这个基因研究的时候，只有一篇参考文献告诉了这个基因在哪条染色体上，在什么位置。具体这个基因有什么功能、与内分泌有没有一丝关系，都不知道，更不奢望将来能在病人身上发现突变、成为药物靶点了。当时搞这个研究真是“一穷二白”：没有引物、没有抗体、没有上下游分子，就好比一个人被扔在黑夜的荒野里，孤零零的，看不到方向，也不知道自己能不能看到天亮。

单单想做一个可以识别LGR4的抗体我就做了七八年，因为这是一个GPCR膜受体，能够特异性识别这类受体的抗体通常都比较难做。这只是举个小例子，更不用说其他更难的问题了。所幸的是，虽然我们没有发现第一个LGR4失活突变的临床病人，但是冰岛的科学家在2013年首次报道了300多例携带LGR4失活突变的病人，他们重点引用了我们的数据，我很欣慰，当然也有一点点的骄傲。

后来，更让我高兴的是，我们团队又发现了几百例LGR4激活突变的肥胖病人，这是我们第一次把这个基因和临床肥胖建立起联系。如果把这个基因比作一把锁，我们还发现，打开它的那把钥匙出现问题、打开锁之后开的那扇门出现问题、使这把锁生锈的环境出现问题也可以导致肥胖。总之，我们从一个孤点走向了一条线，甚至形成了一个面，推动着肥胖病因学在这个细分方向的发展。我们还在苦苦寻找一把“万能钥匙”，在它失灵的时候把它打开或者关上，就像“瘦素”一样，以治疗临床肥胖病人。所以，我们还在继续“抹黑路”。

历经折磨，也许就会等来“花开满园”

如果“探索未知”是“抹黑路”，那么“补充甚至挑战已知”就是“爬城墙”了。科学的进步鲜有凭空出现的，或多或少得益于前人的发现。前人建立的理论体系就像一面墙，肯定有其合理性和必然性，但是你发现了新的问题或者新的维度，你是否需要爬过去？这个时候，作为墙下面的人，心理活动和抉择会比较复杂：我的想法是对的吗？有可能挑战成功吗？需要花费多少精力？值得吗？一连串的实际问题摆在眼前。我们是知难而退、避而远之，还是择另一捷径？面对权威或主流观点的“压倒性优势”，这无疑是一种“痛苦”的科研经历。

我们发表过几项工作成果，跟全球著名团队的结论不一样，甚至是相反。但是我们坚信自己的结果，至少我们让领域内的人知道可能还存在别的可能性。毫无疑问，让同行接受的过程是非常折磨人的。我就把这样一种过程比作是“爬城墙”，不知道城墙后面是什么样的天地。但历经折磨，也许就会等来“花开满园，硕果累累”。

在医院里，有一批和我一样的科研工作者，兢兢业业地把探索医学的未知当作一份事业在努力拼搏。我们相信，有了“抹黑路的坚持，爬城墙的勇气”，终会迎来水到渠成、硕果累累的时刻。

文：上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌与代谢病学科研究员 王计秋

编辑：张昊华 李诗尧

校对：马杨

审核：秦明睿 徐秉楠