《Biomaterials》雷公藤红素/Cu2+/甘草酸—无载体自组装水凝胶！

T细胞活化和浸润不足带来的挑战限制了免疫疗法的应用。此外，复杂的肿瘤微环境（TME）和对细胞凋亡的抵抗共同构成了癌症治疗的障碍。无载体体小分子自组装策略是当前克服这些挑战的研究热点。该策略可以在不添加任何赋形剂的情况下将多种功能剂转化为缓释水凝胶。

北京中医药大学中药学院王鹏龙团队致力于创新的二元或三元天然小分子无载体体自组装水凝胶的研究，发表过多篇高水平文章，揭示它们在抗肿瘤、抗菌和皮肤伤口愈合等方面具有显著优势。

2024年8月8日，该团队在Biomaterials（IF=12.8）上发表题为“Orchestrated metal-coordinated carrier-free celastrol hydrogel intensifies T cell activation and regulates response to immune checkpoint blockade for synergistic chemo-immunotherapy”的文章，开发了一种金属配位无载体雷公藤红素（Cel）水凝胶，由甘草酸（GA）、铜离子（Cu2+）和Cel组成的的配位氢键介导的三组分无载体水凝胶（Cel水凝胶），可协同化学免疫治疗，增强T细胞活化并调节对免疫检查点阻断的反应。

主要内容

1）作者初步构建了由甘草酸（GA）、铜离子（Cu2+）和雷公藤红素（Cel）组成的配位氢键介导的三组分自组装水凝胶（Cel水凝胶）。

2）水凝胶可以通过化学动力学疗法（CDT）调节TME，它与GA和Cel一起增加活性氧 （ROS），协同加速细胞凋亡。

3）更重要的是，铜诱导的铜死亡（cuproptosis）也有助于抗肿瘤作用。

4）在调节免疫方面，Cel水凝胶产生的ROS可以将肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化为M1-TAM，Cel可以诱导T细胞增殖并激活DC介导的抗原呈递，进而诱导T细胞增殖，提高T细胞浸润并增强对肿瘤细胞的特异性杀伤，同时上调PD-L1表达。

5）与aPD-L1联合给药后，这种协同作用减轻了原发性和转移性肿瘤，显示出有前景的临床转化价值。

研究设计

作者建立了一种由甘草酸（GA）、铜离子（Cu2+）和Cel组成的的配位氢键介导的三组分无载体水凝胶（Cel水凝胶），作为明星植物化学物质，GA和Cel都因其非常有效的抗肿瘤和免疫调节特性而在癌症化疗领域得到了广泛的应用。同时，铜离子作为一种氧化还原活性金属，可以通过CDT动态调节TME并刺激铜死亡（cuproptosis）。通过协调金属配位的三组分自组装，脂质可溶性Cel成功构建到稳定的无载体水凝胶系统中。水凝胶本身发挥了强大的抗肿瘤作用，利用了其多方面的属性。通过CDT调节TME，Cel水凝胶可以诱导活性氧 （ROS） 的显著增加，从而触发肿瘤细胞的凋亡过程。随着ROS与GA和Cel协同加速细胞凋亡的进展，这种相互作用进一步加强。更重要的是，铜诱导的铜死亡也有助于抗肿瘤作用。在调节免疫方面，Cel水凝胶产生的ROS可以将TAMs极化为M1-TAM，源自Cel水凝胶的Cel成分可以影响DC的功能，提高T细胞浸润，增强CD8+T 细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤。与aPD-L1共同给药后，这种协同作用不仅阻碍了原发性肿瘤的生长，还减轻了转移性肿瘤的进展。这一引人注目的现象验证了Cel水凝胶增强检查点阻断策略的潜力，为其临床转化和组合奠定了基础。该研究为开发具有化疗、化疗动力学、TME调节和免疫调节功能的三元无载体小分子水凝胶提供了一种新的治疗概念（见Scheme 1）。这种水凝胶由于其简单的制备工艺、生物相容性以及与抗体药物联合使用时能够提高TNBC的治疗效果，因此具有很有前途的临床转化价值。

Scheme 1 Cel水凝胶的自组装机制及其治疗原发性和转移性肿瘤的机制示意图

图1 Cel水凝胶的制备与表征

图2 Cel水凝胶的化学形成机理

图3 Cel水凝胶的抗肿瘤作用

文献链接

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122723