Adv Sci｜挤一挤，变骨头？科学家发现干细胞“受挤压”后竟能变身成骨细胞！

来源：市场资讯

转自：生物谷

你有没有想过，骨折后为什么有些人恢复得快，有些人却迟迟长不好？根据WHO数据显示，全球每年有超过1.5亿人因各种原因发生骨折，其中约10%的患者会发展为骨不连（即骨折无法自行愈合）。在中国，随着人口老龄化加剧，人群中骨质疏松和骨折的发生率也在逐年上升，预计到2035年，中国60岁以上老年人口将超过4亿，骨折相关疾病将成为公共健康的重大挑战。

目前，骨缺损治疗主要依赖手术植入金属支架或骨移植，但存在排异、感染、供体不足等问题。于是，科学家将目光投向了间充质干细胞（MSCs）—— 这种能分化为骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞的"多面手"，是再生医学的 "香饽饽"。但如何 "指挥" 干细胞定向分化为骨细胞？传统方法依赖化学信号或材料硬度，不仅复杂、成本高，还可能有副作用。

近日，发表于《Advanced Science》的研究 "Confined Migration Drives Stem Cell Differentiation" 给出了全新答案：来自新加坡国立大学等机构的科学家发现，仅让干细胞 "挤" 过狭窄通道，就能促使其向骨细胞分化。这一发现为再生医学开辟了 "物理诱导" 的新路径。

研究的核心是一套精准模拟体内组织间隙的微通道系统。科学家采用 PDMS 材料，通过光刻技术制作了高度固定为 10μm、长度分为 25μm（短）和 150μm（长）、宽度分别为 3μm（狭窄）、5μm（中等）和 10μm（宽阔）的微通道，内壁均用胶原蛋白包被以模拟天然组织环境。

这套系统的巧妙之处在于”无流动设计“：通过内外储液池的静水压力平衡，消除了流体干扰，让干细胞仅在自身动力下迁移。为解决迁移后细胞收集难题，研究团队还开发了"TRAP 芯片"—— 在微通道出口周围设计 PDMS 环，大幅减少收集所需液体体积，便于后续的 qPCR 和蛋白分析。

关键发现

当人类间充质干细胞（hMSCs）进入这些 "狭窄隧道"，一系列显著变化随之发生：

迁移行为改变：在 3μm 宽的通道中，成功穿过的细胞虽数量减少，但迁移速度显著快于 10μm 通道中的细胞，类似癌细胞在受限环境中的”间充质 - 阿米巴转化“，但未出现典型的 blebbing（膜泡突出）形态。

核变形与持续记忆：3μm 通道中的细胞细胞核被显著拉长，核长宽比升高、面积缩小；更特别的是，即使迁移到开阔环境 4 天后，这种核变形仍持续存在 —— 细胞仿佛 “记住”了被挤压的经历。进一步观察发现，核高度增加但体积不变，表明细胞核通过形态调整而非体积变化适应挤压。

分化倾向的精准调控：经历狭窄通道（3μm、150μm 长）迁移的干细胞，骨分化关键转录因子 RUNX2 的核转运水平提升 40% 以上，且 7 天后仍显著；而成脂转录因子 PPAR-γ 的核转运则受抑制，成软骨因子 SOX9 无明显变化。这意味着，挤压不仅诱导骨分化，还能抑制其他方向的分化，实现”定向引导。

表观遗传的深层变化：挤压后细胞的组蛋白 H3K9 乙酰化水平显著升高，且通道越窄、长度越长，升高越明显。这种表观遗传修饰会松开染色质结构，为骨分化相关基因的激活创造条件。

hMSCs在受限的微通道中移动更快，同时也会经历强烈的核变形

机制解析

长期以来，科学家认为细胞骨架通过 LINC 复合体将外力传递到细胞核，调控分化。但本研究颠覆了这一认知：

研究团队通过慢病毒转导，在干细胞中表达 mGFP 标记的显性负性 KASH2（DN-KASH2），阻断 LINC 复合体介导的细胞骨架 - 核连接。结果显示，即使 LINC 复合体功能被破坏，3μm 通道中的干细胞仍能正常发生 RUNX2 核转运 —— 这表明，核变形本身（而非细胞骨架传递的力）是诱导分化的核心机制。

此外，机械信号的传递还与 YAP 转录因子相关：挤压后 4 天，YAP 核转运增加，但 7 天后恢复，提示其可能参与早期信号启动，随后通过组蛋白乙酰化等表观遗传修饰维持分化倾向。

这项研究的最大亮点在于，其提供了一种全新的、无需化学诱导的干细胞分化策略，这种方法简单、安全且可扩展，只需让细胞通过特定尺寸的微通道就能大规模筛选出“预处理”过的干细胞并用于临床治疗。而且这种方法未来可能用于加速骨折愈合，将“预处理”过的干细胞植入骨缺损部位有望提高修复效率。研究者指出，通过调控材料的“挤压感”就能优化生物材料设计并引导干细胞在支架中自然分化。更有趣的是，MSCs天然具有“归巢”肿瘤的能力，若能增强其穿透力或能提高细胞治疗的效率。

研究人员推测，这种“挤压诱导分化”的机制可能不仅限于MSCs。诱导多能干细胞（iPSCs）、甚至胚胎发育早期的细胞迁移也可能受到类似机制的影响。综上，本文研究不仅揭示了干细胞分化的新机制，也为再生医学打开了“物理诱导”的新大门。未来或许我们不再需要复杂的药物或昂贵的基因编辑，只需设计一个“迷宫”，让细胞“走一遭”，就能引导其变成我们想要的模样。

参考文献：

Xu Gao,Yixuan Li,Jia Wen Nicole Lee, et al. Confined Migration Drives Stem Cell Differentiation, Advanced Science (2025). DOI: 10.1002/advs.202415407.

（转自：生物谷）