Mol Cancer | 晚期食管鳞癌一线去化疗突破：靶免联合实现更长生存

食管癌是亚洲地区高发的癌症类型之一，食管鳞状细胞癌（ ESCC ）是其主要亚型。 ESCC 患者多在晚期或转移阶段才被诊断，传统的化疗一线治疗方案，反应率低，生存期短，且化疗相关毒性显著影响患者生活质量。近年来，免疫检查点抑制剂（ ICI ）联合化疗的方案虽有生存期改善，但毒性问题仍未解决。因此，探索一种无化疗的联合治疗方案，既能有效控制肿瘤，又能降低毒性，是当前临床研究的重要方向。

近日， 郑州大学第一附属医院王峰教授、樊青霞教授团队牵头 ，联合河南省 5 家三甲医院开展安罗替尼联合贝莫苏拜单抗去化疗方案一线治疗晚期 ESCC 的前瞻性多中心Ⅱ期临床研究（ ALTER-E-003 ）。研究证实安罗替尼联合贝莫苏拜单抗在晚期ESCC中的疗效和安全性，并基于全外显子测序技术（WES），分析了潜在的疗效生物标志物。该研究为安罗替尼联合贝莫苏拜单抗去化疗方案在晚期 ESCC 患者一线治疗的应用提供了有力证据，为此类患者提供新的治疗选择。相关成果于近日以Anlotinib combined with benmelstobart as a chemo-free first-line treatment in advanced esophageal squamous cell carcinoma: an exploratory multicenter, single-arm phase II clinical trial为标题，发表在期刊Molecular Cancer。

1.创新性：首次证实安罗替尼联合贝莫苏拜单抗用于晚期 ESCC 一线治疗的疗效和安全性，为临床提供了一种全新的去化疗方案选择；

2.安全有效：联合方案客观缓解率（ ORR ） 56.5% ，中位无进展生存期（ PFS ） 15.74 个月，中位总生存期（ OS ） 20.57 个月，且治疗相关不良事件（ TRAEs ）发生率较低，显示出良好的临床获益和耐受性；

3.疗效标志物：研究发现 TP53+/FAT1+/NOTCH3- 突变组合 与去化疗方案更好的治疗反应和更长的生存期相关。

ALTER-E-003 研究是一项多中心、单臂 II 期临床试验， 2022 年 3 月至 2022 年 9 月共计入组 46 例晚期 ESCC 患者。患者接受安罗替尼联合贝莫苏拜单抗的一线治疗，主要终点为 ORR ，次要终点包括疾病控制率（ DCR ）， PFS ， OS 及安全性等。

研究中位随访时间 17.64 个月，根据 RECIST 1.1 标准， 46 例患者中 1 例达到完全缓解（ CR ）， 25 例达到部分缓解（ PR ）， 16 例病情稳定（ SD ）， 1 例出现疾病进展（ PD ）（表 1 ）。研究者确认的 ORR 为 56.5% （ 95%CI: 41.1% – 71.1% ）， DCR 为 91.3% （ 95%CI: 79.2% – 97.6% ）（表 1 ）。中位 PFS 为 15.74 个月（ 95%CI: 9.03 – 21.91 个月），中位 OS 为 20.57 个月（ 95%CI: 14.65 – NR ）（图1）。

表 1. 研究者评估的最佳疗效反应

安全性方面， 93.5% 的患者出现了 TRAEs ，但其中仅有 28.3% 为 3 级或以上事件，且未报告治疗相关死亡事件。常见的 TRAEs 包括，高血压（ 47.8% ）、甲状腺功能减退（ 37.0% ）、白细胞计数减少（ 34.8% ）和贫血（ 32.6% ）。该方案在为患者带来显著临床获益的同时，展现出良好的安全性。

对 41 例可获得基线组织的患者进行 WES 检测，以进一步探索潜在生物标志物。结果显示， TP53 、 FAT1 和 NOTCH3 突变与临床获益相关。携带 TP53 突变的患者 ORR 比例较高（ 63.6% vs 16.7%, p = 0.068 ），且 PFS 和 OS 均较长 。同时，携带 FAT1 突变的患者获得 ORR 的比例也较高（ 100.0% vs 51.4%, p = 0.118 ）， PFS 和 OS 也较长 。然而，携带 NOTCH3 突变的患者 ORR 比例显著更低（ 0% vs 62.9%, p = 0.029 ）， PFS 和 OS 均更短 。

研究进一步对上述生物标志物进行联合分析，将仅携带 TP53 或 FAT1 突变，但无 NOTCH3 突变的患者定义为 TP53+/FAT1+/NOTCH3- 预测标志物阳性 。结果显示，预测标阳性的患者使用安罗替尼联合贝莫苏拜单抗的 ORR 显著高于阴性患者（ p < 0.001 ）。同时，预测标志物阳性的患者 PFS （ HR=0.27 ， p = 0.005 ）和 OS （ HR=0.29 ， p = 0.006 ）均显著更长。

研究首次证实安罗替尼联合贝莫苏拜单抗作为去化疗一线治疗方案在晚期 ESCC 中的疗效与安全性，突破了传统化疗与免疫联合化疗的局限性。生物标志物分析提示， TP53+/FAT1+/NOTCH3- 可预测患者获益情况，推动治疗向更精准化迈进。未来更大规模的随机对照试验可进一步验证这一发现，推动 ESCC 治疗迈向精准化、低毒化新时代。

原文链接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02376-w

制版人：十一

参考文献

1. Meng X, Yang X, Hong Y, et al. Anlotinib combined with benmelstobart as a chemo-free first-line treatment in advanced esophageal squamous cell carcinoma: an exploratory multicenter, single-arm phase II clinical trial[J].Molecular Cancer, 2025, 24(1): 1-13.

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