Gut｜李勤喜/何伟玲团队揭示核蛋白Pirin驱动肝癌发生发展的关键机理

肝细胞癌（ Hepatocellular Carcinoma， HCC ）是一种常见且致死率高的肝癌，其发病机制 十分 复杂【1】。慢性炎症和活性氧（ ROS ）水平升高是肝癌发生和发展的关键 驱动力， 常见诱因包括乙 型或丙型肝炎病毒感染 、长期酗酒 以及 非酒精性脂肪 性肝病等【2】。长期炎症会导致促炎 细胞 因子 （ 如 TNF 和 IL-6 ） 的 持续 释放，进而激活 炎症 信号通路。这些通路不仅 加剧 炎症反应，还加速肿瘤细胞的增殖和存活，形成炎症和氧化应激的恶性循环，推动肝损伤和癌症进展。 尽管炎症与 HCC 发生 之间的关联已得到 广泛认可，但 在 肝癌 进展 中，介导炎症持续加剧的诱因仍未完全阐明。 因此，深入 研究 这些机制对于 预防 肝癌的 发生发展 ，以及 改善肝癌治疗至关重要。

近日，厦门大学李勤喜和何伟玲团队在 Gut 杂志上在线发表了题为NuclearPirinpromotes HCC by acting as a key inflammation-facilitating factor的文章 ，揭示了核定位Pirin（ PIR ）在肝癌发生发展中的关键作用。

铁结合蛋白 PIR 是 Cu pin 超家族的 成员， 在多种癌症中高表达，能够调控细胞增殖、迁移和凋亡等过程【3-5】。体外研究表明，在氧化应激条件下， 铁结合蛋白 PIR 会发生从 Fe ² + 到 Fe ³ + 的氧化还原依赖性转变，提示其可能作为氧化应激的感受器【6】。然而，这些发现尚需在体内进一步验证。 本研究发现 ， 在 HCC 发展过程中，肝细胞内 ROS 水平升高 ，诱导 氧化应激传感蛋白 Pirin 的甲硫氨酸 85 和 93 位点发生氧化修饰， 促使 PIR 从细胞质转运至细胞核。 进入细胞核后 ， Pirin 作为转录辅助因子与关键 转录因子 RELA 相互 作用，激活 NF- κB 信号通路，进一步 促进肝细胞 介导的 炎性细胞因子 TNFα 和 IL-6 的 自分泌 。 这一系列变化 形成正反馈环路 ， 不仅加剧了肝脏的炎症状态，也导致细胞内 ROS 水平持续失衡，从而加速了肝细胞癌的发生和进展。

此外，团队还探讨了针对 Pirin 的干预策略。结果显示，使用抗氧化剂 NAC 、 PIR 抑制剂 TphA 以及抗 IL - 6 单克隆抗体等 方法， 均能有效抑制 HCC 的 进展 。 这一发现不仅为 阐明 HCC 中炎症与 ROS 相互作用的复杂机制提供了新视角， 也 为 靶向 核定位 Pirin 的抗肿瘤 治疗 开拓了全新方向。未来，开发更 高效 的 PIR 抑制剂或联合抗氧化治疗， 有望 为高风险 HCC 患者带来更精准的早期干预和治疗选择。

Gut杂志配发了对该文章的评论文章：New player in inflammation-driver liver carcinogenesis: pirin on fire!

该研究的第一作者为厦门大学博士后马欢欢、博士生曹婷艳和张凤琼。厦门大学生命科学学院李勤喜教授、厦门大学附属翔安医院何伟玲教授为共同通讯作者。

原文链接：https://gut.bmj.com/cgi/content/full/gutjnl-2024-334087

制版人：十一

参考文献

1 Llovet, J. M. et al. Hepatocellular carcinoma.Nat Rev Dis Primers7 , 6 (2021). https://doi.org/10.1038/s41572-020-00240-3

2 McGlynn, K. A., Petrick, J. L. & El-Serag, H. B. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma.Hepatology73 Suppl 1 , 4-13 (2021). https://doi.org/10.1002/hep.31288

3 Shanmugam, R. et al. Iron-(Fe3+)-Dependent Reactivation of Telomerase Drives Colorectal Cancers.Cancer Discov14 , 1940-1963 (2024). https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1379

4 Ma, H. et al. Pirin Inhibits FAS-Mediated Apoptosis to Support Colorectal Cancer Survival.Adv Sci(Weinh) , e2301476 (2023). https://doi.org/10.1002/advs.202301476

5 Miyazaki, I., Simizu, S., Okumura, H., Takagi, S. & Osada, H. A small-molecule inhibitor shows that pirin regulates migration of melanoma cells.Nat Chem Biol6 , 667-673 (2010). https://doi.org/10.1038/nchembio.423

6 Liu, F. et al. Pirin is an iron-dependent redox regulator of NF-kappaB.Proc Natl Acad Sci U S A110 , 9722-9727 (2013). https://doi.org/10.1073/pnas.1221743110

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