中国博后一作兼通讯Nature论文：为阿尔茨海默病带来颠覆性治疗方法

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（AD），是最常见的神经退行性疾病，以认知能力逐渐衰退为特征，其与两种蛋白在大脑中的异常聚集密切相关——tau 蛋白和β-淀粉样蛋白（Aβ）。其中，Aβ蛋白聚集体在神经元之间形成，而 tau 蛋白的缠结主要在神经元内部形成，相比Aβ 蛋白，tau 蛋白的异常聚集与阿尔茨海默病的认知症状及严重程度之间的关联更强。

这些 tau 蛋白聚集体主要形成具有成对原纤维有序核心的纤维，破坏这些纤维被认为是阿尔茨海默病的一种很有前景的治疗策略。然而，这些tau 蛋白纤维极其稳定，目前还没有能够有效降解大脑中tau 蛋白纤维的药物或方法。

2025 年 7 月 9 日，加州大学洛杉矶分校侯珂博士作为第一作者兼共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Nature发表了题为：How short peptides disassemble tau fibrils in Alzheimer’s disease 的研究论文。

该研究表明，D 型多肽自组装为淀粉样蛋白纤维，通过应力释放导致阿尔茨海默病来源的 tau 蛋白纤维断裂，整个过程不需要酶活性和外部能量源。这一发现为淀粉样蛋白研究引入了一个新范式。这一精妙的机制见解不仅加深了对蛋白质聚集动力学的理解，还激发了创新治疗策略，为寻找有效的阿尔茨海默病治疗方法注入了新的活力，也为攻克也为攻克其他淀粉样蛋白聚集相关疾病（例如帕金森病、亨廷顿舞蹈症）带来了新工具，有望彻底改变神经退行性疾病的治疗格局。

侯珂博士

侯珂，2013 年本科毕业于兰州大学，2019 年博士毕业于北京大学，此后在加州大学洛杉矶分校进行博士后研究，现为加州大学洛杉矶分校助理项目科学家（Assistant Project Scientist）。

与小分子相比，多肽类的解聚剂更具优势，包括具有更高的特异性和结合亲和力。特别是，D 型多肽（D-peptide）已知比其对映体 L 型多肽（L-peptide）的免疫原性更低，在体外对蛋白酶的敏感性更低，在体内也更不易降解。一项针对一种能解聚 Aβ 低聚物的 D 型多肽的 1 期临床试验发现，其安全性和耐受性良好。

此外，该团队此前曾报道过 D 型多肽——D-TLKIVWC，能够分解从阿尔茨海默病患者脑组织中提取的 tau 蛋白纤维（AD-tau），中和 tau 蛋白纤维的致病散播能力，并在阿尔茨海默病小鼠模型中改善行为缺陷。然而，其潜在的解聚机制仍不清楚，这为开发基于 D 型多肽的 tau 蛋白纤维解聚疗法带来了关键挑战。

为了理解 D 型多肽对 tau 蛋白纤维的解聚机制，研究团队设计并测试了一系列 D-TLKIVWX 多台，它们仅在第七个氨基酸残基上有所不同（X 代表不同的氨基酸）。这些 D 型多肽在体外解聚 tau 蛋白纤维的效果各不相同，其中，D-TLKIVWI（氨基酸序列为苏氨酸、亮氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、异亮氨酸）的效果最佳。

D-TLKIVWX 以不同的效率将 AD-tau 解聚为无致病性的产物

研究团队发现，D 型多肽组装成淀粉样蛋白样（mock-amyloid）纤维对于阿尔茨海默病来源的 tau 蛋白纤维（AD-tau）的解聚是必不可少的。冷冻电镜和原子力显微镜显示，这些 D-TLKIVWX 组装成的纤维具有右手螺旋结构，然而，当它们聚集在 AD-tau 纤维表面时，会被限制为 AD-tau 纤维的左手螺旋，从而在纤维内产生扭曲应力。

通过高速原子力显微镜观察到，D 型多肽组装成的淀粉样蛋白样纤维与 AD-tau 纤维结合后的左手螺旋紧张状态在转变回右手螺旋的松弛状态时所释放的应力，足以破坏 tau 蛋白分子间的局部氢键，从而导致 AD-tau 纤维的断裂，整个过程不需要酶活性和外部能量源。

D-TLKIVWX 解聚 AD-tau 的机制和能量来源

总的来说，这项开创性进展有望重塑阿尔茨海默病治疗手段，揭开了 D 型多肽解聚及其稳定的 tau 蛋白纤维的详细机制，为寻找有效的阿尔茨海默病治疗方法注入了新的活力，为攻克这一最棘手的神经退行性疾病带来了新的希望。

重要的是，D 型多肽的化学性质稳定、抗蛋白酶降解且生物相容性良好，还能够突破血脑屏障发挥作用，同时不会引发有害的免疫反应。此外，这种通过自组装特性引入应力来解聚纤维的作用，并不局限于 tau 蛋白，也为攻克其他淀粉样蛋白聚集相关疾病（例如帕金森病、亨廷顿舞蹈症）带来了新工具，有望彻底改变神经退行性疾病的治疗格局。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09244-z